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日本专家谈晚期胃癌的化疗选择

日本就医网 2020-11-18 09:35:45发布

对于不可切除・晚期或复发、转移性胃癌的化疗,目前日本的一线治疗为氟化嘧啶类+铂类药物(HER2阳性患者追加曲妥珠单抗),二线治疗为紫杉醇+雷莫芦单抗(Ramucirumab,Cyramza),三线治疗为O药纳武单抗(Opdivo,Nivolumab)、伊立替康(Irinotecan)、TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶片)等。虽然在过去的十多年间总生存期(OS)逐渐延长,但仍然没有特别显著的改善。

在今年第92届日本胃癌学会上,日本国立癌症研究中心中央医院副院长兼消化内科主任的朴成和(BokuNarikazu)教授,就晚期胃癌的化疗选择,对包括细胞毒性抗肿瘤药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂(ICI)在内的各种化疗药物的现状及今后的课题作了专门演讲。

细胞毒性抗肿瘤药物在后续治疗中仍有开发空间

朴教授首先介绍了细胞毒性抗肿瘤药物的药理依据。对于已经接受2种以上化疗方案的胃癌患者,在一项以安慰剂为对照的口服核苷类药物TAS-102有效性和安全性研究的III期临床研究(TAGS)中,尽管TAS-102组的客观缓解率(ORR)仅为4%,但疾病控制率(DCR)达到了44%,对比的安慰剂组为14%,且无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)均有显著改善(Lancet Oncol 2018; 19: 1437-1448)。根据这一结果,在2019年发布的胃癌治疗指南初稿中,TAS-102被列为胃癌的三线治疗药物。

对于细胞毒性抗肿瘤药物在后续治疗中的定位,朴教授表示,细胞毒性抗肿瘤药物与分子靶向药物、免疫治疗联用,还有创造新疗法的空间。对于不可切除・晚期或复发、转移性胃癌的三线治疗,目前正在进行一项III期随机对照试验RINDBERG,试验分为伊立替康单药组和伊立替康+雷莫芦单抗组,以验证在伊立替康的基础上增加雷莫芦单抗是否会提升疗效。目前该临床还处于入组阶段,距离试验结果还很遥远,但朴教授认为这是一个值得期待且很有意思的临床试验。

另一方面,目前日本胃癌一线的基本方案氟化嘧啶类+铂类药物的联合治疗,自2007年后基本没有大的变化。在一项验证二联化疗(顺铂+替吉奥)和三联化疗(多西他赛+顺铂+替吉奥)优越性验证的III期随机对照试验JCOG1013中,2个试验组的预后无差异,试验并未显示出三联疗法的优越性。朴教授认为,细胞毒性抗肿瘤药物的一线新药开发可能已经接近瓶颈,根据JCOG1013的试验结果,今后不太可能开展新的细胞毒性抗肿瘤药物的三联试验。

T-DXd为分子靶向药物打开了新的大门

迄今为止,虽然有多项临床证实了分子靶向药物对胃癌的有效性,但获得积极效果的仅有一线治疗使用曲妥珠单抗(Trastuzuma,郝赛汀)以及二线治疗使用雷莫芦单抗这两项。关于分子靶向药物对胃癌难以奏效的主要原因,朴教授列举了3个方面:①.现阶段可以作为胃癌治疗靶点(Druggable)的突变基因罕见;②.胃癌的异质性(heterogeneity),不同胃癌患者之间或同一胃癌患者肿瘤的不同区域,肿瘤组织的形态学特征可以差别很大;③.仅凭借基因突变无法解释胃癌生物学的快速变化。现阶段的胃癌分子靶向药物,仅对ALK/ROS1/NTRK融合基因等癌基因依赖(注:即某些肿瘤的生成和发展存在着依赖于某个癌基因的现象)的病例显示出压倒性的效果,虽然以此开发了部分新药,但总的来说也只有一部分患者获益。

最近公布了一项值得关注的实验结果,与HER2抗体-药物偶联物—Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd,也称DS-8201)有关。T-DXd由曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂Deruxtecan衍生物结合而成,具有高度选择性、有效载荷穿膜特性及“旁观者效应※”。尽管抗体均是靶向HER2,但T-DXd与已上市的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)作用机制不同。在前期的基础试验中,HER2抑制剂、恩美曲妥珠单抗(T-DM1)单药对异质性胃癌几乎没有显示出有效性,而T-DXd使用后观察到肿瘤明显缩小(Cancer Sci 2016; 107: 1039-1046)。朴教授认为,该实验结果应该与T-DXd独特的“旁观者效应”有关。

※注:T-DXd能结合如此多的化疗药DXd,以致它在杀死HER2表达的肿瘤细胞后还能有多余的DXd溢出,可以杀伤附近无HER2表达的肿瘤细胞,这就是所谓的“旁观者效应”。

今年的ASCO 2020上公布了II期随机对照研究DESTINY-Gastric01的结果,T-DXd作为HER-2阳性晚期胃癌的三线用药,对比紫杉醇或伊立替康,在缓解率和总生存期(OS)上有显著改善。其中,奏效率为50%(同组对比14%),中位总生存期为12.5个月(同组对比8.4个月)。【风险比(HR)0.59(95%CI 0.39~0.88、P=0.01、N Engl J Med 2020; 382: 2419-2430. 】

基于这些结果,T-DXd的研发机构—日本第一三共制药于今年5月,提交了针对HER2阳性胃癌适应症扩大的申请。朴教授表示,T-Dxd以肿瘤的高表达分子为靶点,改善了细胞毒性抗肿瘤药物的药物控释,从而提升了治疗效果;可以说是“打开了分子靶向药物新的大门”,甚至还可以应用于其他抗原。在今后HER2阳性胃癌的三线治疗中,T-DXd可以作为最优选择。此外,还可以进一步通过与免疫检查点抑制剂(ICI)等药物的联用,有望改善T-DXd在胃癌治疗中的地位。此前曾有报道T-DXd对HER2弱阳性病例有效,因此将来还可以进一步扩大T-DXd的适用对象和范围。

免疫检查点抑制剂,通过与靶向药物、同类免疫药物联用验证疗效增强

最后,朴教授介绍了免疫检查点抑制剂药物(ICI,Immune Checkpoint Inhibitors)。胃癌属于肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)相对较多的癌种,对于TMB高表达的病例,免疫检查点抑制剂的治疗效果值得期待。在KEYNOTE-158和KEYNOTE-061试验中,抗PD-1抗体—K药派姆单抗(Keytruda,Pembrolizumab)对微卫星高度不稳定(MSI-H)案例表现出良好的治疗效果。

按治疗线数来看,细胞毒性抗肿瘤药物和免疫检查点抑制剂药物的联用,在胃癌的一线治疗中已经显示出积极的治疗效果。在K药单药、K药联合化疗、化疗的3组对比试验KEYNOTE-062中, K药单药对比化疗显示出非劣性。【K药派姆单抗与标准疗法总生存期(OS)相同】。但K药联合化疗未显示优越性。

此外,还有一项针对亚洲HER2阴性、评估O药用于晚期或复发性胃及胃食管交界处癌,联合化疗对比一线单独的ATTRACTION-04研究试验。试验的第1阶段验证了替吉奥+奥沙利铂(Oxaliplatin)或卡培他滨(Capecitabine)+奥沙利铂与O药联用的有效性和安全性,并取得了良好的试验结果,客观缓解率65.8%,中位无进展生存期9.7个月,6个月生存率达到了70.9%。对即将公布的ATTRACTION-04第2阶段的随机对照试验结果,朴教授表示相当期待。

二线治疗方面,期待O药与抗血管生成抑制剂联用的协同增效。从目前O药+雷莫芦单抗以及O药+雷莫芦单抗+紫杉醇联合治疗的有效性、安全性验证的第Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果来看,总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)及客观缓解率(ORR)的数据良好。

作为二线治疗中最受关注的临床试验,朴教授列举了对胃癌或结直肠癌进行瑞戈非尼(Regorafenib)+O药联合治疗有效性、安全性验证的EPOC1603临床。试验结果显示,胃癌组的客观缓解率(ORR)达44%,即使是免疫检查点抑制剂难以奏效的结直肠癌组也达到了36%。此外,胃癌组的中位无进展生存期为5.6个月,中位总生存期达到了12.3个月,在二线治疗中取得了非常良好的结果。

三线治疗方面,有一项与安慰剂对照,验证O药单药治疗有效性的ATTRACTION-2临床。但是,由于O药对胃癌的治疗并没有显示出在其他类型癌症中的预期效果,因此期待开发新的治疗药物和治疗方法。

关于胃癌的免疫检查点抑制剂治疗,朴教授表示,希望通过与靶向药物、同类免疫治疗药物联用,克服有效性低及耐药性问题,进一步达到疗效增强的目的。

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