日本专家谈dMMR直肠癌治疗现状

日本君津中央病院(东京千叶县)

消化外科主任 須田 竜一郎

研究背景：局部晚期直肠癌治疗须付出巨大代价

直肠癌不是一个简单的疾病。对于可切除的直肠癌，如果能够将术前放化疗、手术治疗、辅助化疗相结合实施治疗的话，“完全治愈”的可能性非常高。

但是作为治疗的代价，患者必须接受治疗带来的伤害。比如，手术或放疗可能会牺牲排便、排尿以及生殖方面的功能(生育能力);化疗可能引起神经病变等等。据统计，大约三分之一的患者在治疗后发生远处转移、局部复发并最终死亡。

近年来，研究者们已经发现：术前放化疗(即新辅助治疗)后临床完全缓解(cCR)的患者中，有一部分人接受手术治疗与未经手术治疗(观察-等待策略)的肿瘤学转归结果相似。

如果可以避免手术，这将是一种非常有吸引力的治疗策略，不会损害患者的排便、排尿和生殖功能。但是令人遗憾的是，目前在术前放化疗(新辅助治疗)中，达到cCR 的患者最多30%，而巨型肿瘤或环形肿瘤的cCR就更加低了。

在美国纪念斯隆凯特琳癌症中心主导的针对dMMR直肠癌的试验中，在给与免疫检查点药物(ICI)dostarlimab(中文名多塔利单抗)作为术前治疗给药 6 个月时，惊喜的发现所有受试者均被观察到 cCR ( N Engl J Med 2022; 386: 2363-2376 )。

(图为四名患者和两名试验研究人员。图源：纪念斯隆凯特琳癌症中心官网)

试验结果：所有受试者均未发现残留肿瘤

■ 试验概要

在这项单臂前瞻性 II 期临床试验中，分期为II~III 期的 dMMR 直肠癌患者每 3 周接受1次 dostarlimab 单药治疗，持续 6 个月。

该试验对治疗后未达到 cCR 的患者进行标准放化疗或手术治疗。对在给予 dostarlimab 或放化疗后出现 cCR 的患者使用观察-等待策略(无需放化疗，无需手术)进行随访。

受试者在基线(治疗前)、6 周、3 个月、6 个月以及开始治疗后每 4 个月接受直肠指检、内窥镜检查和活检、以及MRI 和 PET-CT等检查以评估临床反应。dMMR 通过免疫染色或使用基因检测的微卫星不稳定性 (MSI) 分析来确定。

■ 受试者招募尚未结束时，所有受试者肿瘤消失。

结果令人惊讶。共纳入 16 名受试者，均接受 dostarlimab治疗。有 12 名受试者完成了计划为期6 个月的方案。这12 名(100%，95% CI 74-100%)全部接受了直肠检查、内镜检查(包括活检)、PET 扫描或核磁共振成像，均未显示任何残留肿瘤的证据。

■ 未观察到严重的不良事件

16 名患者中有 12 名出现了不良反应(75%，95% CI 48% 至 92%)，但无3 级以上不良事件。最常见的 1~2 级不良事件为皮疹或皮炎 (31%)、瘙痒 (25%)、疲劳 (25%)、恶心 (19%) 和甲状腺功能障碍 (6%)，程度都很轻。

教授观点：dMMR 直肠癌的治疗可能出现变革

■ 免疫治疗可能获得较长的缓解时间

既往对于免疫检查点抑制剂(ICI)的认知：

(1) 对“不可切除的dMMR晚期/复发性结直肠癌”比较有效*1，缓解病例可获得长时间的缓解持续时间(DOR)。

(2) 术前治疗有望治愈“可切除的dMMR结肠癌“*2。

因此，对于“可切除的 dMMR 直肠癌”，“ICI 作为术前治疗有效”的假设是合理的。并且远远超过目前标准术前放化疗30%的 cCR，更是达到了 100%。而这还只是dostarlimab 单药的治疗效果。

需要补充的一点是：目前单纯依靠标准术前放化疗很难达cCR。这些病例中94% 为术前淋巴结转移，88% 为环周或环周下病变。

本研究中的12名受试者是否能够被完全治愈，获得长期DOR，要看今后继续研究的结果。但是，至少在随访观察期间，本研究中的所有受试者都能够进行正常的生活，如吃饭、旅行、工作、爱好、上学、结婚、怀孕和生产，而未受到疾病或治疗的干扰。这是以往直肠癌常规治疗无法实现的。考虑到 ICI 已经为“不可切除的 dMMR 晚期/复发性结直肠癌”获得了长期 DOR，因此对“可切除的 dMMR 直肠癌，ICI 作为术前治疗有效”也可以获得长期 DOR 的期望很高。预计今后在直肠癌手术前确定 dMMR 将成为必要环节，而对于“dMMR 直肠癌“的治疗将从手术治疗变革为 ICI 治疗。

■为何ICI如此有效?

为什么dostarlimab　单药治疗对“可切除的直肠癌”如此有效?无论是否为dMMR，在“不可切除的晚期/复发性结直肠癌”中，cCR率最多为10%， ICI单药的缓解率最多为30%左右。

dMMR肿瘤有两个亚群：仅在体细胞系有突变的散发性肿瘤和在生殖系(胚系)有突变的林奇综合征。普通人群中只有20%的dMMR结直肠癌与林奇综合征有关。 而在该试验的受试者中，确实有57%(14例中的8例)的病例进行了综合基因组分析确认有胚系错配修复相关基因的突变，而其他所有受试者都是BRAF野生型。这表明受试者中有很大一部分患有林奇综合征。虽然这只是推测，但这部分林奇综合征患者有可能影响了结果。 未来对散发性dMMR直肠癌患者术前ICI治疗的疗效进行研究是有意义的

■今后的研究课题

尽管这项试验结果为 dMMR 直肠癌的治疗指明了前进的方向，但仍有许多未知的问题仍需要继续研究：

・术前 ICI 治疗后的 cCR 是否等同于“完全治愈”?

・判定 cCR 的可靠诊断标志物是什么?

・为什么会出现“ICI 易感性差异”取决于有无远处转移或原发部位?

・有效筛检仅占所有直肠癌 5-10% 的 dMMR 直肠癌患者的最佳方法是什么?

・对于非 dMMR 直肠癌，术前ICI 治疗是否同样有效?

这些课题将是未来重要的研究课题，似乎包含了一些提示，ICI 治疗不仅可以改善dMMR直肠癌的治疗效果，而且还可以改善整个直肠癌的治疗效果，进而改善整个实体肿瘤的治疗效果。

当然，ICI 治疗的抗肿瘤效果还需要长期的临床实践来检验。因此，仍需要持续观察这12名使用dostarlimab药物的患者，并研究未来更多的患者，才能获得最真实和最全面的结论，从而让癌症治疗既有效也安全。

※1：单一药物的客观缓解率约为30%，多ICI联合使用时为50%。

※2：PD-1抑制剂纳武利尤单抗和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗被用于术前治疗，63%的患者获得了cCR。