日本专家谈止痛药物：麻醉药不是唯一的止痛药！

这些药物也可镇痛：非甾体抗炎药，对乙酰氨基酚，抗抑郁药和抗癫痫药

有关“非麻醉疼痛管理方法”的十个重点：

1. 麻醉剂替代药物非甾体抗炎药+对乙酰氨基酚可以有效止痛

2. 麻醉药物对慢性疼痛的疗效较差，会引起耐受性，依赖性，嗜睡，记忆力减退和注意力不集中

3. 认知行为疗法和针灸/按摩对慢性疼痛的疗效缺乏足够证据

4. 除麻醉剂外，NSAID，对乙酰氨基酚，抗抑郁药和抗癫痫药都对镇痛有效。

5. 抗抑郁药物减少50%神经性疼痛(NNT)：阿米替林3.6，度洛西汀; 6.4

6. 抗癫痫药减少50%神经性疼痛(NNT)：Lyrica 7.7，Gabapentin 7.2

7. N Engl J Med于2017年完全否认了Lyrica治疗坐骨神经痛，其机制与神经性疼痛不同?

8. 坐骨神经痛即使不治疗，3个月后也会疼痛减半

9. Tegretol是三叉神经痛的首选，NNT 1.7!

10. 可使用局部利多卡因贴剂和辣椒素贴剂。脊髓刺激疗法的作用尚不清楚

●NNT：Number needed to treat，需治疗人数。是治疗性指标，用来描述治疗组与对照组在获得某个特定临床结局上的差异

●《N Engl J Med》：国际顶尖的医学期刊《新英格兰医学杂志》

●《Lancet》：《柳叶刀》杂志

2019年，《Lancet》和《N Engl J Med》对麻醉药的使用进行了综述。一言以蔽之，这就是“手术后门诊停止使用麻醉药品!”

在美国，麻醉药品的处方数量比以往增加了两倍，而麻醉药品导致的死亡数量则增加了三倍。在1999年至2017年期间，由于麻醉药中毒已经造成了美国700,000人死亡。现如今，年龄在24~34岁死亡人群中的五分之一是由于毒品造成的。在美国，这被称为“阿片类药物流行病”，已经成为美国一个严重的社会问题。

美国俄克拉荷马州起诉强生公司(生产Oxycodone)及其子公司扬森公司(生产芬太尼透皮贴剂)，称其“无视毒品危险，销售毒品和获取不正当利益”。2019年8月法院下令强生公司赔偿5.72亿美元，认为制药公司应当为药物上瘾负责。由于在美国很容易就可以在门诊开出麻醉药物处方，并进行转让和出售，这导致吸毒成瘾已成为一个严重的社会问题。

“如果使用得当，麻醉药物不会使人上瘾”，这是一个谎言。如果剂量够多，最早将在第5天开始产生依赖性。即使在日本，也可以很容易在门诊开具TRAMADOL ,ONETRAM、TRAMCET等这些药物.这可不是事不关己的事情。，看到今天的美国，我感觉就像在看几年后的日本。我希望厚生劳动省能尽快介入此事。

1. 麻醉剂替代药物非甾体抗炎药+对乙酰氨基酚可以有效止痛

我曾经在股骨近端骨折手术后，因坚持不想进行痛苦的康复治疗而选择了服用ONETRAM、TRAMCET。但在阅读了2019年的《麻醉药物评论》后，我感到非常害怕，并大幅减少了开具麻醉药品的处方。目前，我们在手术后3天，最长7天)开始停止使用麻醉药物。

去年，我做了一个结直肠癌的腹腔镜手术。术后注射过芬太尼。当时，我并不困，但是当我尝试去阅读时，却发现根本无法集中精神。即使是《Lancet》和《N Engl J Med》杂志，我也完全看不进去。虽然是在看，但我只是在看表面文字，内容完全不能入脑。感觉额叶和枕叶被完全切断的感觉。那三天，我放弃了阅读，只是呆呆地看电视。甚至还有点恶心。就是会突然之间就发生的那种恶心。

“对于急性疼痛，麻醉药物使用3天足以，大可不必用上7天或更长时间。一定要尽量减少麻醉药物的剂量和服用期间!” 根据这两本杂志的评论，“非甾体类抗炎药(NSAID)+对乙酰氨基酚可代替麻醉药，而且有效”，之后我就一直在使用这两种药物。但是，即使同时用这两种药物，仍有许多患者还是无法控制疼痛。

2. 麻醉药物对慢性疼痛的疗效较差，会引起耐受性，依赖性，嗜睡，记忆力减退和注意力不集中。

2013年我身上主要的慢性疼痛是腰痛。长期服用麻醉药物对慢性疼痛效果不大，还会导致耐受性，依赖性，嗜睡和记忆/注意力/判断力下降。国际疼痛研究协会呼吁慎重使用麻醉药物治疗慢性疼痛。

3.认知行为疗法和针灸，按摩对慢性疼痛的疗效缺乏足够证据

在英国和美国，慢性腰痛的治疗指南建议将自我管理计划作为首选，而将认知行为疗法作为第二选择。但是证据等级不高。两种治疗方式的疼痛差异仅为0.5~1.0(10分制)。美国医师学院建议对慢性腰痛进行针灸和按摩治疗，但其实也确认充足的证据。

4.除麻醉药物外，NSAIDs，对乙酰氨基酚，抗抑郁药和抗癫痫药都有止疼效果。

对乙酰氨基酚的作用机制仍尚不清楚。应当指出，自1998年以来，对乙酰氨基酚的大量使用是导致美国急性肝损伤的主要原因。但是，它仍然是现阶段最安全的止痛药，并且对孕妇是安全的。

但是，对乙酰氨基酚只具有止痛作用，而无抗炎作用，因此不能用于类风湿关节炎等。另一方面，与对乙酰氨基酚不同，阿司匹林和非甾体抗炎药具有抗炎作用，并且可以抑制血小板聚集。

5. 抗抑郁药物使神经性疼痛减半的NNT：阿米替林3.6，度洛西汀; 6.4

如果将精神疾病按照其性质粗略分类的话，抑郁症是由血清素/去甲肾上腺素分泌不足引起的，而去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)则会加剧了抑郁症。另一方面，精神分裂症和躁郁症是由过量的多巴胺和谷氨酸引起的。

神经交界处的突触前膜外正内负。正离子流入突触前膜有两个通道。

第一个是高压激活的Ca通道，其中Ca ++流入其中，细胞内变为正电位，谷氨酸被释放到突触中，并粘附到突触后膜上形成动作电位。钙通道与痛觉过敏有关。普瑞巴林(Lyrica)和加巴喷丁(Gabapentin)阻断该通道的α2δ亚基并抑制癫痫病，还被用于治疗痛觉过敏。

神经性疼痛是指诸如周围神经或中枢躯体感觉神经引起的烧灼痛。如果是神经性疼痛，三环类抗抑郁药(阿米替林，去甲替林，丙咪嗪等)和SNRI(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)有效。

神经性疼痛减少50%的NNT：三环类抗抑郁药(阿米替林)3.6， SNRI(信号蛋白)6.4。

阿米替林作为抗抑郁药和止痛药的文献最多。在日本除抑郁症和夜间遗尿症外，还用于周围神经性疼痛，但是慢性疼痛，纤维肌痛和麻木,牙科治疗后的神经性疼痛不宜使用。

但是根据该评价，比起阿米替林，去甲替林和丙咪嗪在抗胆碱能和镇静作用中效果较小小，引发摔倒的风险也较低。

评论中，阿米替林每天1~2次，25~150 mg，而65岁以上每天主要不要超过75 mg。日本有10 mg和25 mg片剂，初始剂量为每天30~75 mg，逐渐增加到每天150 mg，很少会增加到300 mg。但是需要注意它的镇静和抗胆碱作用。

度洛西汀在日本主要用于抑郁症，糖尿病性神经病变，纤维肌痛，慢性腰背痛和骨关节炎。我觉得度洛西汀被研制出来以后，终于有了抵抗坐骨神经痛的武器。我曾经使用过前列腺素E1，但我从未觉得它有用。

度洛西汀在脊髓背角的下降抑制神经中起作用。去甲肾上腺素和5-羟色胺在突触前膜中被释放并粘附在突触后膜相应的受体上。多余的去甲肾上腺素和5-羟色胺再次被突触前膜吸收，而SNRI阻止了这种恢复。即SNRI可增加会附着在突触后膜上的去甲肾上腺素和5-羟色胺，从而改善抑郁症。

但是该综述对腰痛的系统评价显示，度洛西汀仅能轻微改善(在10分制上不到1分)，对腰痛几乎没有作用。

本评价中，度洛西汀每天一到两次口服60-120 mg。这个剂量很大。在日本，有20mg和30mg片剂，抑郁症和糖尿病性神经病变从每天1次40~60mg。对于纤维肌痛，慢性腰背痛和骨关节炎，每天一次60mg起，神经性疼痛已被禁止使用。

6.抗癫痫药使神经性疼痛减半的NNT：普瑞巴林 7.7，加巴喷丁7.2

抗癫痫药可通过降低神经递质和抑制神经放电而具有镇痛作用。让我们再次回顾神经传递。

神经交界处的突触前膜外正内负。正离子流入突触前膜有两个通道。

第一个是高压激活的Ca通道，其中Ca ++流入其中，细胞内变为正电位，谷氨酸被释放到突触中，并粘附到突触后膜上形成动作电位。钙通道与痛觉过敏有关。普瑞巴林(Lyrica)和加巴喷丁(Gabapentin)阻断该通道的α2δ亚基并抑制癫痫病，还被用于治疗痛觉过敏。

另一个通道是电压门控Na通道，该通道允许Na +流入并在电池内部具有正电势。该通道可被以下这些抗癫痫药物阻断。卡马西平(商品名Tegretol)，拉莫三嗪(商品名Lamictal)，苯妥英钠(商品名Aleviatin和Hydantole)，托吡酯(商品名Topina)，丙戊酸钠(商品名Depaken)，唑尼沙胺(商品名Exgran)。

加巴喷丁，普瑞巴林是电压门控Ca通道的配体，可抑制钙依赖性兴奋性神经递质的释放，从而减少神经元兴奋。在神经性疼痛和纤维肌痛治疗指南中推荐使用。在减轻疼痛50%NNT中，普瑞巴林 7.7，加巴喷丁7.2。

7. 2017年，《N Engl J Med》完全否认了用于治疗坐骨神经痛的普瑞巴林，其机制与治疗神经性疼痛是不同的。

普瑞巴林对糖尿病性神经病变，带状疱疹后神经痛等酥酥的，灼热感的神经病理性疼痛有效。然而《N Engl J Med》完全否决了其对坐骨神经痛的影响。读完这篇文章后，我再没有将Lyrica用于坐骨神经痛。

本论文是通过对209例急/慢性坐骨神经痛患者组成的108例普瑞巴林组(150-600 mg)和101例安慰剂组进行的随机对照试验(RCT)。疼痛时间为为0周、8周和52周，疼痛NRS(数字评分)中普瑞巴林组为6.3⇒3.2⇒3.0，而安慰剂组为6.1⇒5.0⇒3.0，表明两组之间无明显差异。另一方面，普瑞巴林组的副作用主要是头晕，而无其他效果。这是因为坐骨神经痛与其他神经性疼痛(多发性神经炎，疱疹后神经痛)的机制是不同的。

8.坐骨神经痛即使不进行治疗， 3个月内也会疼痛减半

我对2017年《N Engl J Med》的这篇论文非常感兴趣，无论是否适用普瑞巴林，坐骨神经痛都会在3个月内减半。在普瑞巴林组中，NRS在3个月内使疼痛从6.3降至3.2;而在安慰剂组中，在3个月中使疼痛从6.1降至3.2，两组均处于平稳状态。“原来，坐骨神经痛即使不治疗，在3个月的时间里疼痛也可以减少一半。”

日本的普瑞巴林有25 mg，75 mg和150 mg片剂，对于神经性疼痛初始剂量为每天2次，每次75 mg， 1周后逐渐增至300 mg /天。最大不超过600mg。对于纤维肌痛，保持每天300-450 mg。

在这篇综述中，加巴喷丁每天口服3次，900-3,600mg。在日本，有200mg，300 mg和400 mg片剂。对于癫痫病，第一天600 mg，第二天1200 mg，第三天开始1200~1800 mg，分3次服用。在日本，该药用于神经性疼痛，纤维肌痛和癌症疼痛，但实际上它并不是正规的处方，即标示外使用。

9.Tegretol是三叉神经痛的首选，NNT 1.7!

卡马西平(Tegretol)是三叉神经痛的首选，NNT为1.7!

突触前膜的两个通道之一的电压门控Na通道，是Na +进入细胞，细胞内转变为正电势的通道。该通道可被以下这些抗癫痫药物阻断。卡马西平(商品名Tegretol)，拉莫三嗪(商品名Lamictal)，苯妥英钠(商品名Aleviatin和Hydantole)，托吡酯(商品名Topina)，丙戊酸钠(商品名Depaken)，唑尼沙胺(商品名Exgran)。

10. 脊髓刺激疗法的效果尚不明确。可使用局部利多卡因贴剂和辣椒素贴剂。

利多卡因贴剂(1.8%，5%)已获得美国食品药物管理局(FDA)批准用于带状疱疹后的神经痛等周围神经痛。但由于相关的随机对照试验太少，效果尚不清楚。在日本，有两种规格：利多卡因胶带(emla 2.5% )和Penles tape，以便30分钟前将其粘贴在静脉留置针的穿刺部位。疼痛的频率似乎约为1/3。Penless还用于切除传染性软疣和皮肤激光照射，但似乎不适合用于带状疱疹。

在美国也使用辣椒素胶带。据说辣椒的辛辣成分可引起皮肤疼痛纤维脱敏从而减少疼痛纤维。是疱疹后神经痛和多发性神经炎中治疗神经性疼痛的第二选择。NNT 10.6。副作用包括皮肤刺激和局部不适，在日本尚未上市。

A型肉毒杆菌毒素是周围神经疾病的第三种选择。而用来治疗疼痛性糖尿病性周围神经炎，术后慢性腰背痛和下肢疼痛的脊髓刺激疗法缺乏足够的疗效证据。对脊髓刺激的研究通常是短期的，长期作用尚不清楚。

经颅磁刺激疗法也缺少证据。对于癌痛，还可以在硬膜外或硬膜内给予齐考诺肽(选择性N型电压门控钙通道阻滞剂)和普瑞巴林(标志物)。

美国内科医师学院推荐针灸和按摩治疗慢性腰背痛，但似乎也没有充足的证据。

对于偏头痛，还在要求相关的药物，如降钙素生成的肽拮抗剂，5-羟色胺5-HT受体激动剂。对于神经性疼痛，血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)和选择性钠通道阻滞剂，以及类香草酸受体拮抗剂的研究仍然在进行。氯胺酮：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和笑声麻醉也被认为是急诊室麻醉品的替代品。