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日本专家谈“数理糖尿病”之③:是什么机制决定了HbA1c与血糖之间的关系?

日本就医网 2020-06-23 15:21:34发布

之前,我们用“数理糖尿病”解释了“HbA1c反映的是什么时候的血糖?”虽然说,HbA1c反映了最近4个月的血糖,但其贡献率随时间而异。前一个月血糖为50%, 再前一个月为25%,再之前的2个月为25%.(如图1所示)HbA1c和过去血糖的关系是基于住院患者的HbA1c的变化过程分析出来的结果。

图1 :HbA1c和过去血糖的关系

仅根据这个分析结果,您是否可以完全了解或者确信HbA1c和过去血糖的关系?每当我看到这样的描述是,我都会有2个疑问。

1、这个结果是否科学?会不会是个巧合?

2、如果结论是正确的,那么它的机制是什么?

如果这两个问题得到了解释,那么HbA1c和过去血糖之间的上述关系就应该是科学的。

HbA1c和过去血糖的关系是糖尿病领域中非常重要的课题,也是将“数理糖尿病”应用到临床的重要问题。接下来,我想从HbA1c的生成和代谢的过程开始分析,重新研究HbA1c和过去血糖的关系。

蛋白质的糖化反应

要理解HbA1c和过去血糖之间的关系,首先整理下蛋白质的糖基化反应。蛋白质是通过肽键脱水缩合的方式与氨基酸结合的。因此,在蛋白质的N端必然会存在一个游离氨基(NH2基)。而且,NH2基不仅存在于N端,还存在于赖氨酸和精氨酸等氨基酸的侧链中。这些游离氨基很容易与血糖结合并引起糖基化反应。如图2 所示。

图2:蛋白质的糖基化反应

糖化反应的第一步就是蛋白质和葡萄糖结合生成醛亚胺。这个反应快速且可逆,处于平衡状态。第二步:醛亚胺经过Amadori (葡糖胺)转位生成ketoamine(铜氨)。该反应缓慢且不可逆。重要的是,这一连串的反应都是非酶反应。因此,ketoamine(铜氨)的生成率仅与蛋白质的种类和浓度,葡萄糖的浓度,温度等主要因素有关,而几乎不受血液中各种物质的影响。

糖化血红蛋白的生成方式

由于血红蛋白也是一种蛋白质,也会发生糖化反应,生成糖化血红蛋白。血红蛋白在N端和赖氨酸的侧链上有游离氨基,在与血液中的葡萄糖结合后生成糖化血红蛋白。测定HbA1c,其实不是测定全部,而是仅测定β链N端结合的葡萄糖,而其与总血红蛋白的比例就是HbA1c。

如果只考虑N端氨基与葡萄糖的结合,糖化血红蛋白的生成反应可以用图3简洁明了的表示。在第1反应中,血红蛋白和血糖反应生成醛亚胺。第二反应中,醛亚胺生成铜氨。在该图的反应式中,将aldimine(醛亚胺)用HbG,ketoamine(铜氨)用GH表示。GH与总血红蛋白的比率就是HbA1c。如果将每个反应的速度常数用k1、k2、k3表示,各种物质的血药浓度用[]显示的话,糖化血红蛋白的生成的方程式显示在图3的下方。t是时间,左边的微分方程式代表单位时间的生成率。

该反应方程式类似一般的化学方程式,但是除了生化学和临床检查领域的专业人士以外,可能不容易被记住。总之,如方程式3所示,糖化血红蛋白的生成率与血红蛋白浓度和血糖水平呈正比。

图3:糖化血红蛋白的生成方程式

接下来,再解释一下决定HbA1c和过去血糖之间关系的红细胞中的糖基化反应。

HbA1c和过去血糖之间的关系

1、当血糖水平恒定时

我们已经知道,糖化血红蛋白的产生率与血糖水平成正比这本身不是什么特别的事情,但是即使仔细检查了HbA1c与过去血糖之间的具体关系,也不容易理解。

我们先假定,血糖水平恒定的最简单情况。血红蛋白由红细胞生成,并释放于血液。刚生成的血红蛋白尚未糖化。在红细胞在人体血液中循环过程中和葡萄糖结合,随着时间的推移,红细胞内的糖化血红蛋白逐渐积累。当红细胞寿命耗尽后,糖化血红蛋白和红细胞一起被人体清除。

该过程用图4来表示。刚刚生成的红细胞中还没有糖化血红蛋白。此时,糖化血红蛋白数值为零. 通常,糖化血红蛋白以每天0.1%的速度生成,如果红细胞中有1000个血红蛋白分子,那每天就生成1个糖化血红蛋白。也就是说,年龄为1天的红细胞中存在1个糖化血红蛋白。第2天就会有2个糖化血红蛋白。随着时间的推移,糖化血红蛋白逐渐生成,并储备在红细胞中。等到了120天时,红细胞中将有120个糖化血红蛋白。此时红细胞寿命将耗尽,糖化血红蛋白被清除。

图4:糖化血红蛋白在红细胞中的生成和代谢

测量HbA1c时,应在横截面上观察,而不要随时间观察。通常,血液中红细胞从0-120天均匀分布。简单起见,我们假定年龄为0天,1天,2天等。实际上,还存在1.1天,1.2天这种年龄。这里只用1-120的整数表示。

如果把这些红细胞按照年龄排列,即如图5所示。如上所述,年龄1天的红细胞中有1个糖化血红蛋白,年龄2天的红细胞中有2个糖化血红蛋白。红细胞年龄越大,糖化血红蛋白越多。在年龄120天的红细胞中就存在120个糖化血红蛋白。以这种方式计算的话,那受试者每个红细胞中平均有60.5个糖化血红蛋白。我们假定了红细胞中血红蛋白数量为1000个,因此HbA1c就是6.05%。

图5:红细胞的年龄增长过程中糖化血红蛋白数量的变化

那么,红细胞中的糖化血红蛋白是什么时候生成的呢?

首先,我们从年龄为1天的红细胞来看。在1天年龄的红细胞中,糖化血红蛋白是前一天生成的。同样,年龄为2天的红细胞中的糖化血红蛋白就是前面2天里生成的。随着红细胞寿命的增长,糖化血红蛋白的生成时间就越长。

为了方便理解,我们用横轴代表红细胞的年龄,纵轴代表糖化血红蛋白,那它们之间的关系就如图6所示显现出来。红细胞年龄为1天时,糖化血红蛋白有1个,2天时2个。糖化血红蛋白的负载量随年龄增长而增加,到了120天时,糖化血红蛋白就已经堆积到120个。

图6:红细胞年龄和糖化血红蛋白在生长期间的关系

横向看的话,前一天生成的糖化血红蛋白从第1~120天,所有的红细胞中都会存在一个,那么全部就会有120个。2天前生成的糖化血红蛋白会在年龄为2天以上的红细胞中存在一个,全部119个。由此看出,时间越长,血糖对糖化血红蛋的贡献率越小,120天前的血糖生成的糖化血红蛋白在年龄为120天的红细胞中就只有一个了。从这个角度来看,时间越近,血糖对HbA1c的贡献率就越大,时间越久,贡献率越小。从它们的关系上看的话,过去血糖对HbA1c的贡献率是随着时间的推移,呈直线下降。

2、红细胞寿命短于或超过120天时

前面是以红细胞寿命120天来计算的。但是由于各种病理状况以及个体差异,已知在许多情况下,红细胞寿命短于或超出120天。通常,红细胞的平均寿命在120天,根据患者不同,会有上下20天的浮动,即100-140天。如果红细胞的寿命不是120天,则HbA1c水平会成比例的增加或减少。

比如说,红细胞寿命为100天的话,血液中就只存在年龄在0-100天的红细胞。而每天产生一个糖化血红蛋白的情况下,那就是有0-100个,平均值为50个. HbA1c水平在5%。相反,如果红细胞寿命为140天,那么糖化血红蛋白就会有0-140个,平均值即为70个,那么HbA1c水平率就是7%。用公式表示的话,就是:HbA1c=a×平均血糖×红细胞寿命(a为比例常数)。

红细胞寿命的个体差异很重要。红细胞平均寿命为120天,由于个体差异在100-140之间变化。那么HbA1c的水平就会相差1%。即使患者的血糖控制在HbA1c 7%,根据患者不同,HbA1c水平可能是6~8%。导致的结果就是,患者血糖值相同,而HbA1c 6%的患者被诊断为血糖控制良好,而HbA1c8%的患者被判断为血糖控制不好。与血糖相比,HbA1c低的患者叫low glycator,HbA1c高的患者叫high glycator。那么红细胞寿命短的人就变成了low glycator,而红细胞寿命长的人就成了high glycator。这个误差不是特例。根据对我的患者进行的调查结果,怀疑HbA1c偏差为1%以上的患者应该会有几个百分比。偏差在0.5~0.9%的患者应该有很多。临床中,确定每个患者的HbA1c偏差很重要。但是这在临床检查中很难做到。最近,通过对相当数量的患者进行血糖监测发现,平均血糖和HbA1c之间存在偏差的人不在少数。

3、血糖水平变化时

接下来,我们再看一下血糖水平变化的情况。基本计算方式与血糖水平不变时相同。但是血糖水平变化了,公式会变得有点复杂。

跟之前一样,假设红细胞的年龄为1-120天之间的整数,并且年龄分布恒定。过去血糖每天变化,假设一天中的变化是恒定的。1天前,2天前,3天前・・・120天前的血糖用g(1)、g(2)、g(3)・・・g(120)来表示。那么,每个年龄段的红细胞中糖化血红蛋白的量为GH(1)、GH(2)、GH(3)・・・GH(120),如图7的上半部分所示。HbA1c测定前的第n天到HbA1c测定的前一天为止产生的糖化血红蛋白积存在年龄n天的红细胞中。所有红细胞中的平均糖化血红蛋白量用meanGH来表示的话,那就是GH(1)~GH(120)。结果显示在图7的下半部分。meanGH除以总血红蛋白量Hb,就能计算HbA1c。因为血糖每天变化,g(1)~g(120)的系数就是过去血糖对HbA1c的贡献率。这和血糖值恒定时是完全相同的。因此,最近的血糖对HbA1c的贡献率大,过去的血糖贡献率越小。

图7:血糖变化时,红细胞中糖化血红蛋白量与HbA1c的关系。

k:比例常数

g(n):n天前的血糖

GH(n):年龄为n天的红细胞中糖化血红蛋白量

meanGH:全部红细胞的平均糖化血红蛋白量

Hb:总血红蛋白量

4、通过持续血糖测量知晓精确血糖水平时

假定红细胞年龄为离散值,血糖水平每天保持恒定,这样计算就简单了许多,也更容易捕捉到问题的本质。但是实际上,红细胞是每时每刻都在生成,而血糖水平也随时间在变化。因此,有必要测量血糖的变化。

由于HbA1c的寿命约120天,因此可以通过连续进行血糖测量,利用120天的血糖水平曲线,就可以正确计算HbA1c的值。假设在120天内每隔15分钟测量一次血糖,那每天血糖数据为96,120天的总数据量为11520。计算方式和上面一样,把单位时间设定为15分钟,每个单位时间的血糖值为g(1)~g(11,520),各年龄的红细胞内糖化血红蛋白为G(1)~G(11,520)。但是由于现在单位时间是1/96,因此必须将GH计算公式中的的k改为k/96。这样,通过这个计算方式可以将1~11,520的数据来计算HbA1c。

结果

以上,针对HbA1c是通过什么样的机制来反映过去血糖进行了解说。糖化血红蛋白会随时间在红细胞中产生,同时也随会随着红细胞的凋亡而一起被代谢掉。由此机制,血红蛋白与过去血糖的关系就很清晰了。因此可以说,HbA1c与过去血糖的关系是有科学依据的。

它们之间的关系虽然可以通过严谨的数学公式计算出来。但是用图式更加容易被接受。在考虑复杂情况下(例如使用造血剂或输血等)HbA1c变化的话,还是图式比数学计算更方便。为了让图式的内容和数学计算的结果匹配,需要建立适当的模型。这个模型化处理才是“数理糖尿病”的精髓所在。

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