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ASCO2021 消化管癌的新见解

日本就医网 2021-07-14 15:29:46发布



食道癌

进展期转移性食管鳞癌的一线标准治疗方案使用FP(氟尿嘧啶+顺铂)已经20年没有改进过了。ESMO2020宣布了FP+抗PD1抗体药物(Pembrozumab)的双盲Ⅲ期临床研究结果(KEYNOTE-590),追加免疫检查点抑制剂可以延长所有食道癌患者的生存期,OS中位数12.4个月vs9.8个月,受试患者中鳞癌占7成,腺癌占3成。2021年3月美国承认了该方案。另一种抗PD1抗体药物纳武单抗如何呢?

CheckMate 648研究

CheckMate 648研究是Ⅲ期临床试验,探讨进展、转移性食管鳞癌的一线治疗,比较使用FP方案与FP+Opdivo(Nivolumab)、以及纯免疫治疗Opdivo+Ipilimumab的疗效。

FP与FP+O的生存期中位数15.4个月vs9.1个月,死亡风险降低46%,化疗+O的组合更佳,癌细胞PD-L1>1%的群组疗效更佳;无进展生存期(PFS)方面6.9个月vs4.4个月,癌细胞PD-L1>1%的群组疗效更佳,而无差别的ITT集团PFS无差异。

O+I与FP对比,PD-L1≥1的OS方面:13.7个月vs9.1个月,ITT集团的OS:12.8个月vs10.7个月,无论PD-L1的表达,O+I在总生存期方面跟有效。PFS方面PD-L1≥1%的群组4.0个月vs4.4个月,全ITT集团对比2.9个月vs5.6个月,无统计学意义的差异,两方案相当。客观缓解率(ORR)方面,PD-L1≥1%的35%vs20%,全ITT集团28%vs27%,O+I方案好于单独化疗,但是劣于化疗+O方案。

毒性方面,化疗+O与O+I无明显差异。

该研究告诉我们,化疗+O方案与O+I的纯免疫治疗方案在总生存期方面好于单纯化疗。其中,O+I方案对癌细胞PD-L1≥1%的患者来说,在无进展生存时间方面疗效不如单纯化疗。从整个生存曲线考察,化疗+O的组合在三者中最佳。等另一个临床研究KEYNOTE-590公布结果后,化疗+K(Pembrolizumab)的组合也很有可能被认可。

CheckMate 577研究的补充分析

可切除的食管、胃结合部癌在术前进行放化疗(CRT)是欧美国家的标准治疗方法。CheckMate 577研究对执行该方案的术后患者进行1年起的Opdivo维持治疗,对安慰剂组对比,治疗组在无病生存时间(DFS)上获益,22.4个月vs11.0个月,死亡风险减低31%。该结论作为该研究的补充分析结果被公布于ASCO2021上。

在DFS的分项分析中,无论患者年龄、性别、人种、PS、术前分期、原发部位、病理组织类型、淋巴结转移情况、肿瘤PD-L1表达,O药的效果均得到认可。同时使用O药术后维持治疗并没有使患者的生活质量下降。

胃癌

HER2阴性的不可切除进展期胃癌一线使用K药的KEYNOTE-062研究显示该方案失败。O药在全世界开展的CheckMate649研究,以及东亚开展的ATTRACTION-4研究证实有效,以上信息已经在ESMO2020上公开。

CheckMate 649的补充分析

CheckMate 649研究对HER2应性不可切除的胃癌实施一线治疗,对比了化疗+O方案与单纯化疗的效果(初期设计还有O+I参与对比,因无效被中断)。欧洲肿瘤大会曾报道过CPS≥1的患者采用化疗+O方案,在OS和PFS方面都好于化疗。

进一步的详细分析如下:

1,581名的随机受试者中最少跟踪时间胃12.1个月时,化疗+O的ITT集团OS中位数对比为13.8个月vs11.6个月,患者死亡风险降低20%;PFS中位数7.7个月vs6.9个月,死亡风险降低23%。ORR方面58%vs46%,化疗+O方案更优秀。而且PD-L1、CPS阳性的OS、PFS更佳。进一步,化疗+O方案延长了临床症状恶化到来的时间,使患者整体死亡风险降低23%。

美国已经于2021念4月16日认可无论CPS分数,化疗+O药可以用于不可切除胃癌的一线治疗。

KEYNOTE-811研究的有效率报告

KEYNOTE-811研究使对不可切除胃癌一线治疗使用化疗+贝伐单抗+K药(Pembrozumab)的Ⅲ期有效性评估试验。总共纳入692名研究对象,主要评价OS和PFS,对最初被纳入研究的260名受试者进行了8.5个月以上的随访跟踪,并进行了1次中途分析。

ORR方面化疗+贝伐+K组为74.4%,化疗+贝伐+安慰剂组为51.9%,显示联合K药可以增加22.7的客观缓解率,其中完全缓解的患者达到11%,且没有发现新的安全性风险。

以此结果为根据,美国于2021年5月使用快速审批通道批准了化疗+贝伐+K的方案用于不可切除胃癌的一线治疗。

结直肠癌

Ⅲ期随机对照KEYNOTE-177研究,就高度微卫星不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌一线治疗使用K药(单药)与通常的化疗对比效果,目前已经获知单独的免疫疗法对PFS有改善,美国和欧洲已经批准其用于该类患者的一线治疗。但是我们大家还在等该研究的最终报告,对OS如何评价。

KEYNOTE-177研究的生存数据最终分析

研究设计:K药组每3周注射200mg,mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐单抗or西妥昔单抗组每2周治疗1次,两组人数按1:1分配。同时为化疗组设计了不久措施,化疗组病情进展(PD)后,用K药补救。

最终数据分析,K药组与化疗组的PFS对比为16.5个月vs8.2个月,死亡风险下降41%。其中化疗组中的56名患者因进展后续使用了K药治疗,还有37名进展患者使用了其他的抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体药物,总体上化疗组有60.4的患者采取了免疫治疗的补救治疗。OS中位数方面,K药组为达到研究终点,化疗组为36.7个月,K药的疗效更好。

根据以上证据可以认定,对于MSI-H的转移性结直肠癌患者一线单药使用K药疗效有效率更高,且毒性更低。因化疗组使用补救治疗的患者较多,在OS的数据对比方面不容易计算,但可以明显看出免疫疗法的优势。

TRUSTY研究

过去的很多个临床研究可以证实转移性结直肠癌的三线治疗选择TAS102+贝伐单抗有效。NCCN指南也进行了该方案的推荐。日本想尝试该方案作为二线治疗是否能给患者带来更大的获益,进行了该Ⅱ/Ⅲ期临床研究。对比TAS102+贝伐与FOLFIRI或S-1+伊利替康+贝伐的疗效。

对于一线治疗使用过奥沙利铂或氟尿嘧啶+贝伐,或者RAS野生型使用了抗EGFR抗体的患者,二线治疗时按1:1的比例分到TAS102+BEV(试验组),FOLFIRI/S-1+IRI+BEV(对照组)组中,对两组进行非劣性评估,次要评估PFS、ORR、DCR(控制率)。

OS方面,试验组14.8个月vs对照组18.1个月,没能证明试验组方案的非劣性,实际上显示出试验组的疗效比对照组差。ORR方面3.8%vs7.1%,DCR方面61.2%vs71.7%。二线治疗失败后,两组可进入三线治疗的分别为59.9%和52.3%。进一步分析,S-1+IRI+BEV组的OS最佳,FOLFIRI组次之,试验组最差。

结论,对转移性结直肠癌的二线治疗,TAS102+贝伐方案的疗效劣于氟尿嘧啶+伊利替康+贝伐方案。仅根据次研究,二线治疗应该推荐氟尿嘧啶+伊利替康+贝伐方案。目前还不知道S-1组胜出的理由,这可能与改组的患者中RAS突变型多,且之前经过抗EGFR抗体药物治疗有关。

DESTINY-CRC01研究的最终分析

HER2基因扩增的结直肠癌占转移性结直肠癌的2~3%,有文献报告过抗HER2治疗对这些患者有效。DS8201已经在HER2阳性的乳腺癌和胃癌中取得治疗成绩,研究其对结直肠癌是否有效的临床研究为DESTINY-CRC01。该研究曾经在ASCO2020上报道过,2021给出了最终分析结果。

DS8021治疗结直肠癌,HER2免疫组化显示3+或免疫组化2+且FISH确认阳性的患者,客观缓解率ORR为45.3%,PFS中位数为6.9个月,OS中位数为15.5个月,疗效非常好。对于HER2免疫组化2+且FISH阴性,以及HER2免疫组化1+的结直肠癌,没有1例有效的。毒性方面,间质性肺炎受到关注,发生率9.3%。目前DS8201的推荐用量为5.4mg/kg Q3W,使用高剂量6.4mg/kg Q2W方式的Ⅱ期临床试验正在进行(DESTINY-CRC02)。

总结

近1~2年的研究报告已经证实,在食道癌、胃癌、MSI-H结直肠癌的一线治疗使用抗PD-1抗体有效,也许一线治疗消化管癌症选择抗PD-1抗体的时代将要到来。纳武单抗、派姆单抗、伊匹木单抗的有效性已经经过可一轮验证,新得靶向药物,ADC(偶联)药物,病毒疗法以及光免疫疗法等,使消化管癌症的治疗天地更佳广阔,望科学界继续努力开发,为患者带来福音。

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