新型“化学免疫疗法”治疗脑肿瘤有显著疗效

在8月4日由川崎市产业促进基金会纳米医学创新中心(iCONM)举行的在线新闻发布会上，该中心的高级研究员喜納宏昭(Kiroaki Kino)说，我们使用了“化学免疫疗法”， 为预后较差的脑肿瘤小鼠使用了装有抗癌药物表柔比星的聚合物胶束和免疫检查点抑制剂(ICI)。这种方法的有效性得到了证实。

通过使用“聚合物胶束”有效地将药物递送至传统技术难以达到的脑肿瘤，可观察到递送到大脑中的表柔比星的量是传统递送方式的165倍，并且与ICI结合后可延长生存期。许多病变明显消退，甚至消失。研究结果发表在美国化学会(ACS)出版的ACS Nano上。

治疗抵抗性PTEN基因突变脑肿瘤

GBM是脑胶质瘤中恶性程度最高的4级病状。根据国家癌症中心的数据，GBM的5年生存率极低，仅为16%。神经胶质瘤的标准治疗方法是在可能的情况下手术切除肿瘤，然后在病理诊断后再进行放疗和替莫唑胺化疗。

但是，即使采用这种治疗方法，寿命也只能延长几个月，并且在过去30年中，5年生存率没有太大改善。特别是具有PTEN基因(一种抑癌基因)突变的患者通常对治疗有抗性，并且迫切需要新的治疗方法。

已知PTEN基因的突变在子宫内膜癌和GBM中经常发生，并且在近40%的GBM患者中发现。PTEN基因的突变会导致PD-L1的过表达和对ICI治疗的耐药性。除了GBM以外，PTEN中的突变还存在于黑色素瘤，肾癌，膀胱癌等中。

根据喜納宏昭教授等人的研究，在PTEN基因正常的GBM小鼠模型中，通过施用ICI，有40%的患者存活了70天或更长时间(在磷酸盐缓冲液治疗的对照组中，所有患者在1个月内死亡)。在PTEN基因缺陷模型中，即使使用了ICI，所有患者均在一个月内死亡，这证实了他们对治疗有抵抗力。

新疗法“化学免疫疗法”

在许多癌症中，PD-L1在癌症组织中表达，并且已知当PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合时，T细胞对癌细胞的侵略性就会丧失。而ICI抑制PD-L1和PD-1之间的结合并发挥抗肿瘤作用。另一方面，诸如表柔比星之类的抗癌药物以与正常细胞凋亡相比容易引发免疫反应的形式杀死癌细胞(免疫诱导的细胞死亡)。

研究人员将表柔比星有效地递送至GBM肿瘤组织，以局部诱导免疫细胞诱导的死亡，同时，当与ICI组合使用时，可活化对癌细胞具有强侵袭性的T细胞。预计ICI的作用将得到加强。验证了通过将ICI与包含表柔比星的纳米胶束结合进行化学免疫疗法的功效。

使用小鼠模型进行了实验，其中移植了具有正常PTEN基因的GBM细胞。通过调查存活70天以上的小鼠的百分比，在给予磷酸盐缓冲液的对照组中，所有小鼠(在30天之内)死亡，抗PD-1抗体给予组40%，表柔比星给予组80%。另一方面，在抗PD-1抗体+表柔比星的组合组中，所有患者均存活，显示出明显延长的存活期。

另一方面，在移植有PTEN缺陷型GBM细胞的模型小鼠中，在相同剂量下未显示出明显的存活延长作用，因此增加了剂量，并检查了表柔比星+ ICI联合给药的功效。结果，在磷酸盐缓冲液治疗的对照组中所有患者在30天内死亡，在抗PD-1抗体给药组中90%在30天内死亡，而表柔比星给药组中50%存活了40天或更长时间。另一方面，抗PD-1抗体+表柔比星组合组中，90%的患者存活了70天以上，显示出显着的寿命延长效果。

减少副作用，在肿瘤组织中增加165倍

单独使用表柔比星会引起心脏毒性并损害免疫功能器官(如脾脏和胸腺)，但将其包含在聚合胶束中可降低其副作用。此外，与通常的表柔比星给药相比，含有表柔比星的聚合物胶束在肿瘤组织中的蓄积增加了165倍。关于这种聚合物胶束，国外已经在进行针对软组织肉瘤患者的人体临床试验，并且有望在未来的早期阶段将其引入临床阶段。