日本就医网

日本最新研究:新型溶瘤病毒G47∆对皮革胃癌有效

日本就医网 2021-08-04 10:24:49发布

溶瘤病毒是天然的或经人工改造的能选择性在肿瘤组织中复制・增殖,从而杀伤肿瘤细胞,但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。作为一种新的治疗药物,自问世以来一直备受关注。2021年6月11日,溶瘤病毒G47Δ制剂Teserpaturev在全球首次获批用于治疗神经胶质瘤(有条件及期限的批准)。

在第78届日本消化外科学会的线上会议中,日本东京大学医学部附属医院胃・食道外科的菅原弘太郎医生发表了演讲。他表示,目前Teserpaturev(G47∆)正在开展多癌种的临床试验,其中活体外和小鼠模型中显示对皮革胃癌有效。该研究成果可能会成为皮革胃癌治疗的一种新的策略,并已经发表于Mol TherOncolytics(2020; 17: 205-215)。

前列腺癌、恶性淋巴瘤、肝细胞癌也确认有效

除直接杀伤肿瘤细胞外,溶瘤病毒可参与到抗肿瘤免疫的多个阶段,发挥其抗肿瘤活性。溶瘤病毒可以诱导强力的免疫应答,增强机体的抗肿瘤反应。被溶瘤病毒裂解的肿瘤细胞释放大量肿瘤蛋白,这些蛋白可以被非特异性免疫细胞吞噬,而某些肿瘤特异性抗原可以被这些抗原呈递细胞表达,并诱导T细胞攻击未被感染的肿瘤细胞。

Teserpaturev(G47∆)是一种具有人为三重变异的增殖型基因重组的单纯疱疹病毒1型制剂(第三代肿瘤治疗用的单纯疱疹病毒1型),只在癌细胞内复制增殖,而不会在正常细胞中增殖。在一项由医生发起,验证对神经胶质瘤中恶性程度最高的胶质母细胞瘤是否有效的II期临床中,证实了Teserpaturev(G47∆)的高有效性和安全性,成为了全球首款获批治疗恶性胶质细胞瘤的溶瘤病毒产品。

而在其他癌种的前期研究中,Teserpaturev(G47∆)也被确认对前列腺癌、恶性淋巴瘤、肝细胞癌有效(Clin Cancer Res 2005; 11: 7886-7890Mol Ther 2021; 29: 762-774Mol Ther Oncolytics 2020; 18: 535-545),除此之外,嗅神经母细胞、恶性胸膜间皮瘤和恶性黑色素瘤的临床试验也在进行中。

Teserpaturev(G47∆)对胃癌有效也已在多项临床试验中得到证实,但迄今为止都不是以人为对象的临床试验,也没有皮革胃癌的相关报告。于是,菅原团队通过构建专门的小鼠模型,首次证明了Teserpaturev(G47∆)对皮革胃癌有效。

在皮革胃癌腹膜播种模型中,G47∆抑制肿瘤增大,延长生存期

菅原团队首先对包括皮革胃癌在内的9种人体胃癌细胞株(MKN1、MKN45、MKN74、OCUM-1、Kato-Ⅲ、NUGC-4、44As3、HSC-39、HSC-60、后3种维皮革胃癌细胞株)进行活体外试验,检测G47∆的细胞杀伤能力和病毒复制能力。G47∆投入3天后,所有的细胞株经过对比,细胞数量均明显减少,观察到强力的细胞杀伤能力和复制能力。

接下来,研究团队制作了包含皮革胃癌在内的3种皮下肿瘤小鼠模型(MKN45、MKN74、44As3)。G47∆注入肿瘤内部后,所有的模型经过对比分析,均发现了显著的肿瘤抑制效果(所有P<0.01),即使是体积在200mm3以上的巨大肿瘤也显示出相同的效果。

此外,他们还进一步制作了具有皮革胃癌的临床特征,能够可视化和定量化的肿瘤模型。在该模型中,随着腹水和腹膜播种发生,很快导致了死亡。而在向肿瘤内投入G47∆后,腹膜播种的扩散得到抑制,肿瘤增大得到了明显的抑制,生存期显著延长(所有P<0.01)。

最后,研究团队把目光放在巨噬细胞上,通过流式细胞术和聚合酶链式反应 (PCR) 来检测G47∆注入后肿瘤内免疫反应的变化。 给药2天后,通过对肿瘤内的免疫细胞进行流式细胞术检测,发现G47∆组M1型巨噬细胞比例显着增加(P<0.05),免疫抑制性的M2型巨噬细胞的比例显着减少(P <0.001),巨噬细胞呈两极化改变。在PCR解析中,G47∆组中M1相关基因CD86表达明显增加(P <0.001),M2相关基因Arg1及Mrc1的表达明显减少(分别为P<0.01、P<0.05)。与流式细胞检测一样,PCR解析中巨噬细胞也呈现了明显的两极化改变。

菅原医生表示,溶瘤病毒对已经存在于肿瘤组织中的免疫细胞有强烈的刺激作用,能够极大地改变肿瘤的微环境,使之从一个免疫抑制的环境变成免疫激活状态

与免疫疗法结合有望增强治疗效果

最后,菅原医生提到了免疫检查点抑制剂(ICI)与Teserpaturev(G47∆)的联用。众所周知,免疫检查点抑制剂对于以腺癌为中心各种癌症的适应症正在扩大,其疗效与肿瘤抗原和肿瘤内CD8+T细胞、免疫抑制细胞的表达水平有关。在免疫应答减弱的“冷”环境中,这种治疗很难获得疗效。然而,G47∆注入后可以将微环境改变成CD8+T细胞高表达的“热”环境,G47∆与免疫检查点抑制剂的联用是合理的。

事实上,他们在食管癌的小鼠模型中进行了G47∆和ICI的联合用药研究,研究结果显示近半数达到了完全缓解(CR)(Mol TherOncolytics, in press)。菅原医生表示,在胃・食道领域,溶瘤病毒G47∆与免疫治疗的结合有望增加增强治疗效果。此外,使用肝细胞癌小鼠模型的研究表明,射频消融给予G47∆治疗可激活抗肿瘤免疫,预防术后复发。

综上所述,菅原医生认为溶瘤病毒Teserpaturev(G47∆)已被证明对于晚期胃癌和皮革胃癌具有充分的有效性。对于今后的发展,他表示“在以人体为对象的临床试验中,很有必要去研究G47∆是如何实现免疫赋活效果”,并期望能进一步扩大药物的适应症。

上一篇

日本专家说:牙齿治疗可降低肝炎和结直肠癌发生率?

​日本横滨市立大学研究生院肝胆胰胃肠病学系首席教授中岛敦在第21届日本抗衰老医学会(6月)上分享了他关于牙周病与肝病和结直肠癌关系的研究......
下一篇

ASCO2021肺癌新发现

​本次美国临床肿瘤学会ASCO的世界集会上,发布可手术肺癌的围手术期研究成果比较多,而进展期肺癌的新成果较少。介绍几项受关注的临床研究报......