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华人科学家首次发现,细胞产生的乳酸竟会打压免疫系统

日本就医网 2019-06-21 19:39:21发布

最近,维克森林大学的 Hui-Kuan Lin教授领导的团队证实,经葡萄糖代谢产生的乳酸,能直接靶向抑制1型干扰素的产生,降低机体抵御病毒的能力。看起来人畜无害的乳酸,竟然也能抑制免疫系统!

之前人们已经在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者体内,观察到了乳酸水平升高的现象;并且由于1型干扰素在癌症免疫中发挥着重要作用,有理由相信乳酸可能也是病毒或肿瘤抑制人体免疫系统的重要工具。因此,这个研究的发现,可能对癌症和病毒的治疗产生重要影响。

Hui-Kuan Lin教授(图片:维克森林大学)

大家都知道,提供能量的代谢系统和抵御敌人的免疫系统之间,存在着紧密的联系。免疫系统会影响代谢系统。例如,很多人患病后,尤其是患感冒等感染性疾病后,都会感到很虚弱。一个重要的原因在于,我们的身体要调集大量代谢系统产生的能量,供给免疫系统。

而代谢系统也会反作用于免疫系统。科学家在肿瘤中就发现,肿瘤微环境中代谢环境的变化,会压制免疫系统,促进肿瘤的生长。

代谢与免疫(图片:frontiersin.org)

很多类型的细胞都能产生1型干扰素。当细胞表面或内部的受体(如RLRs等)受到刺激时,便能激活1型干扰素的产生,启动免疫反应。而葡萄糖作为细胞能量的最主要来源,其代谢过程中产生的各种代谢产物,也会参与到1型干扰素的免疫反应中。

为了探索葡萄糖代谢对1型干扰素反应的影响,Lin教授团队先是诱导293细胞系产生1型干扰素,然后对这些细胞进行了代谢组分析。

他们发现,在1型干扰素产生的过程中,葡萄糖的代谢被明显下调。而这可能也暗示,葡萄糖代谢上调会抑制干扰素的产生。

那葡萄糖代谢到底会不会影响1型干扰素的产生呢?

他们做了一个有意思的实验,给一组小鼠禁食,降低其血糖水平;然后给另一组小鼠喂高糖食物,提高其血糖。然后分别给两组小鼠感染病毒,发现低血糖组的小鼠,1型干扰素水平更高,病毒数量更少;而高血糖组的小鼠,1型干扰素水平更低,病毒数量更多。

并且,他们还发现,抑制葡萄糖代谢通路,能显著增强干扰素反应。这些都说明,葡萄糖代谢的增强,有可能抑制1型干扰素的产生,抑制免疫反应。

不过,葡萄糖代谢分两种,一种是有氧代谢,也叫氧化磷酸化代谢;另一种是无氧代谢。到底是哪种代谢途径抑制1型干扰素产生呢?

研究人员在293细胞系中发现,只有葡萄糖的无氧代谢才会抑制1型干扰素的产生。而且,伴随着1型干扰素的产生被抑制,无氧代谢的产物——乳酸,水平也会升高。

他们推测,乳酸可能会影响干扰素的产生。于是先在细胞中,将合成乳酸的关键酶——乳酸脱氢酶抑制或突变掉,发现能提高1型干扰素的产生。在小鼠体内也发现,抑制或突变乳酸脱氢酶,可以促进1型干扰素的产生,清除感染小鼠体内的病毒。

随后,他们在细胞和小鼠体内都证实,乳酸可以直接抑制1型干扰素的产生,降低小鼠免疫力,提升感染小鼠体内病毒的数量。

这些实验都说明,乳酸可能直接抑制1型干扰素的产生!

后面,研究人员更进一步揭示了乳酸抑制1型干扰素产生的作用机制。原来,细胞内有一种叫MAVS的抗病毒蛋白,多个MAVS蛋白能组成寡聚体,并定位在线粒体外膜上形成信号小体,可以作为细胞内信号传递的“驿站”,激活1型干扰素和炎性因子的产生。而乳酸能直接与MAVS结合结合,阻止其形成寡聚体,并且阻止其定位到线粒体上,这样激活1型干扰素表达的信号通路就被阻断了,而1型干扰素也就无法产生了。

乳酸抑制干扰素产生的机制

之前,科学家曾在H7N9禽流感病毒和埃博拉病毒感染者体内,观察到乳酸脱氢酶水平或乳酸水平升高的现象,并且这与感染者更差的预后有关。因此,这个研究的发现在人体中可能也成立。而且这还表明,靶向乳酸合成有关的乳酸脱氢酶,可以是治疗病毒感染的潜力理想靶点。

此外,大多数癌细胞都非常依赖于被称为“瓦博格效应”的有氧糖酵解途径,这种糖酵解途径也会产生大量的乳酸,在肿瘤微环境中积累,营造一种酸性环境。肿瘤的这种“酸性体质”已被发现会抑制免疫细胞,促进肿瘤生长。

而由于1型干扰素还能促进多种免疫细胞的免疫功能(如下图所示),在肿瘤免疫中发挥着重要作用。

1型干扰素的作用

这个研究的发现对于病毒感染和肿瘤的治疗,都可能有重要意义。同时,这个研究揭示的免疫系统与能量代谢系统之间的关系,尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用,可能开辟一条新的研究方向。

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