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谈谈免疫治疗中的抑制性T细胞(Treg)

日本就医网 2019-02-14 19:39:07发布

正常状态下抑制性T细胞(Treg)作为T细胞的一个亚群,在人类的免疫耐受中发挥着重要作用;在肿瘤的免疫抑制群落中Treg也是要点。肿瘤微环境是多因素,多机制的汇集点,其中被活化增殖的Treg发挥着抑制肿瘤免疫应答的作用。要想让肿瘤免疫疗法起到更好的效果,需要关注Treg。科学家们正在开发能准确检测肿瘤内部Treg的方法,并寻找药物控制它。

免疫细胞具有自行辨别“自体”与“非自体”的功能,这个功能维持着机体免疫平衡,使机体在恒常态下正常运行。防止免疫过强保护自体正常细胞的状态称为“免疫耐受”。我们可以分阶段理解免疫耐受,免疫耐受的第一个阶段由胸腺完成,胸腺会自动消灭过强的自体免疫性T细胞,这个阶段称为中枢性免疫耐受;但是胸腺并不能完全排除引起自体免疫反应的过强T细胞,在第二个阶段中,Treg细胞亚群负责控制末梢循环的过强T细胞。

然而人类对免疫并不十分了解,直到1995年日本科学家阪口等发现CD25+CD4+T细胞可以抑制自体免疫反应,才明确将Treg划分为T细胞的一个亚群。在末梢血液循环中,Treg约占CD4+T细胞的5~10%。

1. Treg的特点和功能

Treg细胞膜表面除了CD25阳性,还有CTLA-4、TNF受体超级家族、OX40等并存。Treg在免疫抑制中发挥的重要作用,如通过本身具备的CTLA-4抑制抗原递程细胞(APC)。CTLA-4与抗原递程细胞上的共刺激分子相互作用,向APC发送共刺激信号来妨碍T细胞的激活(没有活性的T细胞不能发挥清除功能)。同时,Treg的CD25与促免疫因子IL-2亲和力更强,抢先与IL-2的受体结合后,达到抑制周边免疫应答的目的。它还能通过自身的CD39和CD73蛋白转化细胞外的ATP(能量)通路抑制T细胞的激活。Treg自身也分泌细胞因子抑制免疫应答(如图)。

最近,科学家们发现T细胞的代谢在其生存与功能发挥中起着重要作用,比如CTL(主要抗癌T细胞)需要充足的糖代谢为其提供能量,如果糖代谢被阻断,CTL的功能和生存率都会降低。此外,Treg与脂肪酸的代谢也有关,还有待进一步分析。

2. Treg的分类和标志物

目前,CD25和CD127同时阳性才能定义CD4+Treg。但是目前仍没有找到准确的标志物。Treg在胸腺阶段和末梢阶段表现不一致,对其进一步明确分类后才可能找到准确的标志物。

3. Treg和肿瘤微环境

我们都知道癌症的发生是由外部刺激造成基因损伤的累积而形成的,基因的变异产生的蛋白可以用于区分癌细胞与正常细胞。在临床上,肿瘤的免疫疗法一方面需要高免疫原性的抗原以识别癌细胞,另一方面需要解除肿瘤对免疫的抑制群落,才可能收到更佳的治疗效果。

肿瘤会营造适合自身生存、生长的微环境,微环境中除了纤维芽细胞、血管和淋巴管、结合组织外,还含有比肿瘤外环境浓度更高的Treg。巨噬细胞和癌细胞自身也会释放有益于Treg浸润的细胞因子。我们现在已经知道,通过抗CCR4抗体可以清除Treg,以增强抗肿瘤免疫应答能力。同时,Treg本身识别自体抗原TCR受体更丰富,接受特异性信号后Treg可以自行增殖。针对这些特性,如何在临床治疗中找到高疗效的方案,是今后的一个课题。

4. Treg和肿瘤免疫疗法

要获得高疗效的免疫疗法,激活免疫应答和解除免疫抑制两方面都重要。让患者回到正常的免疫耐受状态,将癌细胞放在正常的免疫监视中是癌症免疫治疗的终极目标。但是CD25在其他细胞中也有表达,定点清除困难,目前无法将CD25作为破解Treg的靶点。治疗CCR4阳性成人白血病的药物“Mogamulizumab”是抗恶性肿瘤抗体药物,针对实体肿瘤,目前正在开展临床试验。现有的免疫细胞疗法中,活化CD4+和CD8+T细胞的同时,如果将Treg全部消除,会增加罹患自体免疫疾病的风险,所以只能部分消除Treg后将T细胞回输给患者。而CTLA-4是Treg的常表达分子,如何利用抗CTLA-4抗体消除Treg对免疫抑制的影响,是值得考虑的。

将Treg作为靶点提高免疫疗法的疗效很有价值,全身性消除Treg的方法可能引发自身免疫疾病,考虑在肿瘤内部消除Treg的方法可能更理想。

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