日本就医网

欧洲肿瘤年会:免疫检查点抑制剂改变结直肠癌的治疗

日本就医网 2018-12-06 15:23:23发布

2018年10月在德国慕尼黑召开的欧洲临床肿瘤年会(ESMO2018)上出现了很多关于MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌报告,打开了ICI在结直肠癌领域应用的大门。另外,TRIBE2试验结果进一步报告了FOLFOXIRI方案的可能性。日本就医网将上述主要内容汇总如下。

在ESMO2018大会上,扩大免疫检查点抑制剂应用于晚期结直肠癌的治疗范围成为焦点。

1)二期临床试验CheckMate 142评估了针对晚期结直肠癌使用抗PD-1抗体联合低剂量抗CTLA-4抗体的治疗。报告指出,上述方法作为一线方案得到了良好的数据。众所周知,抗PD-1抗体对MSI-H或者dMMR的晚期结直肠癌可以发挥效果,但是仅被部分国家承认用于二线治疗。现在人们正在翘首以盼Pembrolizumab的三期临床试验结果。

2)大会讨论了免疫检查点抑制剂用于早期结直肠癌术前治疗的方法。针对dMMR患者及MMR无缺陷DNA错配修复良好(proficient mismatch repair:pMMR)的患者,NICHE试验评估了Ipilimumab+Nivolmab的治疗效果,明确了dMMR患者治疗效果显著,pMMR患者无效。

3)意大利的GONO(GruppoOncologico del Nord Ovest)TRIBE2试验通过了针对晚期结直肠癌患者,FOLFOXIRI+贝伐单抗的引入疗法,表示可能有效果。

Nivolmab+低剂量Ipilimumab疗法有望作为一线治疗方案

CheckMate 142试验通过了针对MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者主要使用Nivolmab的有效性和安全性,现在这在进行二期非随机试验。Nivolmab=3mg/kg2周1次;Ipilimumab=1mg/kg6周1次。主要评估了 盲法独立中心有效率评价BICR、病情控制率DCR、有效期间DOR、无进展生存期间PFS、全生存期间OS、安全性。

受试者45人,年龄中央值66岁,男性23人(51%)、IV期患者17人(38%)。基准线肿瘤PD-L1发现为1%以上的12人(27%)、BRAF基因突变的17人(38%)、KRAS基因突变的10人(22%),林奇综合征8人(18%)。

追踪期间中央值13.8个月(范围:9-19),27人(60%)持续治疗。投药中止的患者中,因进展中止的7人(16%)。

有效率60%,CR率7%

主要评估项目的有效率60%,完全有效CR率7%,部分有效PR率53%(图1)DCR为84%。无论PD-L1的表达、BRAF基因突变、KRAS基因突变、林奇综合征的诊断,有效率得到认可。BRAF基因突变患者的有效率71%、DCR为88%。所有患者中84%得到基线肿瘤缩小的效果。


到有效的中央值时间为2.6个月(范围:1.2-13.8),效果持续,DOR没有达到中央值。评价有效的患者中的82%截至数据公布时仍然维持有效,74%的有效已经维持了6个月以上。截至数据公布时96%的患者部分有效。

未达到无进展生存期PFS的中央值,12个月的PFS率为77%,为达到OS中央值(NE),12个月的OS率为83%(图2)。

治疗相关有害事件(TRAE)全体78%,3/4级占16%。严重有害事件TRAE占全体的13%,3/4及占7%,中止治疗分别占7%和2%。与免疫相关的有害事件:肝脏(13%)、消化道(11%)、肺(2%)、肾(2%)、皮肤(33%)、内分泌(24%)。有害事项的改善率分别为45%和60%。

单药Pembrolizumab的1线治疗,3期临床试验结果

现在正在进行第3期临床试验KEYNOTE-177,对MSI-H/dMM的四期结直肠癌患者用Pembrolizumab进行1线治疗。如果KEYNOTE-177实验的结果能显示其优越性,可能会写如NCCN指南,同时现在的OPDIVO+KERVOY方案将被废除。

免疫治疗的优越性逐渐得到认识,有望代替传统一线化疗方案。但是,MSI-H的患者数量很少,亚洲人估计在10%以下。如何解决pMMR患者的免疫治疗称为大课题。

术前疗法Ipilimumab+Opdivo可能对dMMR患者有效

针对dMMR、pMMR的结直肠癌患者进行术前治疗,NICHE试验(Myriam Chalabi, et al. ESMO2018 Abstract No.LBA37)评估了Ipilimumab+Nivolmab的方案。

关于有效性,dMMR的患者7人中4人(57%)PCR,其余3人术后检查残存肿瘤1%或2%。dMMR患者中,4人的肿瘤在治疗前为IIIB或IIIC期。在pMMR患者中,残存肿瘤在85%~100%之间,几乎无效(图4)。

在该实验中术前术后对患者的免疫细胞进行了检查。排除治疗前肿瘤炎症状态的效果预测因子。CD8阳性T细胞在治疗前后比较,dMMR患者和pMMR患者又有有意义的增加;dMMR患者中央值增加4.8倍(p=0.0009),pMMR患者增加2.4倍(p=0.018)。

一线治疗使用FOLFOXIRI+贝伐单抗,PFS2中央值增至18.9个月

不可切除的有转移结直肠癌一线治疗使用联合FOLFOXIRI+贝伐单抗的方案,意大利进行了第3期临床试验TRIBE2(Chiara Cremolini, et al. ESMO2018 Abstract No.LBA20)。根据TRIBE2与另外一项第2期随机试验比较,推荐主要治疗指南将FOLFOXIRI+贝伐单抗作为一线治疗方案

试验解析结果显示,PFS2中央值A群16.2个月,B群18.9个月,B群一线联合FOLFOXIRI化疗+贝伐单抗方案延长生存期是有意义的(图5)。

上一篇

欧洲肿瘤年会:免疫检查点抑制剂对三阴乳腺癌有效

​日本就医网了解到,2018年10月的欧洲肿瘤年会上宣布了一项临床三期双盲随机试验IMpassion130结果,显示针对晚期三阴乳腺癌(TNBC)将Tecentri......
下一篇

先端医疗 | 日本顺天堂医院的ICG荧光技术辅助手术

​日本国立癌症研究中心报告2015年日本结直肠癌患者135,800人,按脏器分结直肠癌将是罹患人数最多的恶性肿瘤。日本就医网了解到在各日本医学......