免疫治疗：一场关于抗癌的革命

背景：

对于一般疾病的临床治疗方法，首先考虑安全性，然后考虑疗效、费用等。在癌症治疗中，由于患者求生的目的更明确，可能选择的顺序不同。对癌症的治疗，更多以最大限度提高患者生存期和生存质量为原则。手术、化疗和放疗是众所周知的癌症3大标准疗法，免疫治疗则被称为癌症的“第四种疗法”。

与传统的标准疗法相比，免疫疗法的临床运用时间虽然不长，但是她从“癌症发生的根本机制”着手，开创了新的治疗方向并取得了众多瞩目的成果，现在越来越受到患者和医学界的关注，特别是PD1的问世，为部分癌症患者带来了新的希望，同时也改变了传统治疗的思路。

[注]:本文介绍的相关内容，均为日本国家授权并取得专利的免疫治疗方法。

人，为什么会患癌症?

从癌症的由来说起，人体中约有40~60兆个细胞，每分钟约有1亿个的新老细胞交替。人体在复制新细胞时，部分复制会产生偏差，复制失败的细胞即被认为是“癌细胞”(有的细胞是被病毒感染的)。成人每人每天产生约3,000-5,000个新的“癌细胞”，与此同时，人体的免疫系统会清除掉它们，从而达到平衡，保持机体的正常状态。只有当体内癌细胞的力量超过免疫细胞的力量时，人体才会失去平衡，罹患癌症。癌细胞和免疫系统的斗争大戏，科学上被称为“免疫编辑”(Immuno-editing)。整个过程通常横跨十几年，甚至几十年。

第一章：免疫清除(Elimination Phase)

免疫系统强势，出来一个癌细胞，就干掉一个。

第二章：免疫平衡(Equilibrium Phase)

“社会动荡”，癌细胞不断冒出，免疫系统很忙，不停地杀，但无法除根。

第三章：免疫逃逸(Escape Phase)

免疫系统失效，癌细胞逃脱监管，甚至策反免疫系统，助纣为虐。这时才有我们看到的癌症。

其中第二步时间最长。研究发现，癌细胞能和人体免疫系统形成长达数十年的“免疫平衡”。虽然这以前只是假说，但是随着医疗技术的不断发展，现在越来越多事实证明了它的存在。

什么是免疫治疗?

免疫治疗就是利用人类的天赐免疫功能治疗癌症的方法，一般分为两类：第1类是免疫检查点抑制药剂(CPI)，如PD-1;第2类是免疫细胞疗法，例如DC(树突细胞)疫苗、活化NK或各种T细胞，CAR-T技术等。

免疫细胞疗法通过提取患者自体的免疫细胞，经过体外培养使免疫细胞更有活力和杀伤力，并且大量繁殖再重新注入患者体内，让强大的免疫细胞与癌细胞斗争，达到抗肿瘤的治疗目的。

免疫治疗的适应症

免疫检查点抑制剂(CPI)

通俗的说，免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子。肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。免疫检查点抑制剂分为CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗两种，目前由已经批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等的治疗。从免疫检查点抑制剂的免疫机制看，研发者认为其可以针对几乎所有的癌症，但是药物需要谨慎的临床试验证据。其他癌症的运用还在临床试验中。

免疫细胞治疗

除部分白血病和部分恶性淋巴瘤外，免疫细胞治疗基本适用于所有的癌症，包括晚期癌症和其他难以治疗的癌症。即使是手术、化疗、放疗难以治疗的转移复发癌，通过免疫治疗，也有可能达到癌症病灶缩小，抑制癌症的发展，甚至使癌细胞完全消失的效果。此外，免疫治疗也可以用于术后复发、转移的预防。免疫细胞治疗可以与手术，化疗，放疗同时组合使用，因使用的是自体免疫细胞，所以副作用更小，可期待的治疗效果更好，还可以缓解化疗带来的副作用，从而最大限度提高癌症患者生存质量。

树突细胞的发现与运用

Dr.Ralph Marvin Steinman是国际著名的免疫学者、细胞生物学家，1973年他与Dr.Zanvil.A.Cohn一起发现了“树突细胞”(dendritic cell，也称DC细胞)其基本机制，并在2011年10月3日被授予了诺贝尔生理学、医学奖。

其实拉尔夫・斯坦曼博士在2007年被诊断为胰腺癌，利用其研究的树突细胞机制，拉尔夫博士对自己进行了免疫治疗，他继续生存了4年。拉尔夫博士对自己的免疫治疗采用的是体外培养树突细胞后回注的方法。同时期，日本的医疗机构也在采用类似的方法对患者进行免疫治疗。

[注]：用于免疫治疗的树突细胞来自于自体血液中的单核细胞，在免疫细胞群中承担发现“癌细胞”并传达信息的任务，传达出的信息指令其他免疫细胞攻击“癌细胞”。

▲树突细胞的作用机制

日本的免疫细胞治疗

日本的免疫细胞治疗包括：αβT细胞、γδT细胞、携带长链抗原的DC疫苗(树突细胞疫苗)、NKT细胞、NK细胞等多种治疗方式。其中树突细胞是公认最有效的，也是对实体瘤治疗效果最好的。在实际治疗中，根据每位患者的个体情况，使用一种或多种混合细胞的进行治疗。

树突细胞疫苗的基本原理是，通过起主要作用的树突细胞识别和引导，再利用其他攻击性免疫细胞铲除癌细胞。目前接受回注方式免疫治疗的多为中晚期癌症患者，免疫治疗还可以和其他标准治疗方法同时使用，如放疗、化疗和PD1。目前为止公布的信息中，这种方法几乎没有副作用。

日本进行免疫治疗的大多数医疗机构采用的方法：分别在体外培养树突细胞疫苗(利用癌抗原增强对癌细胞的识别能力)和其他攻击性免疫细胞，之后回注体内。主要机制是体外培养树突疫苗并活性化某攻击性免疫细胞(使其更具有攻击能力)。2007年开始临床治疗，公布的临床有效率约50%(有效包括肿瘤消失、缩小或无进展, 根据癌症的种类不同)，一个疗程的治疗周期约为3至4个月共5-6次回注。

▲树突细胞疫苗治疗流程

随着PD1在欧美、日本上市，实际运用于临床后取得治疗成效，免疫治疗被越来越多的人了解后接受。但同时，免疫治疗是个体化治疗，需要具备极高水平的免疫学知识、临床免疫治疗经验以及完善的管理流程，并有医疗机构所在国的授权等法律保证，才能保证患者的切身利益。在日本，有一些免疫细胞治疗机构已经采取上述两种疗法同时开展治疗。联合疗法是一种崭新的治疗方法，完全有理由期待其治疗效果，这可能将是今后癌症治疗的主流方法。但是联合疗法需要主治医师具有丰富的肿瘤治疗经验和对免疫学的深厚的理解及运用经验，首先确保患者的安全，临床效果还有待数据证明。

免疫治疗的实例

日本就医网介绍，据日本国内免疫治疗机构统计，截止到2016年3月末，该机构实际治疗的患者人数已超过19,000人，已进行的超过150,000次的免疫细胞治疗，患者包括日本国内的患者和海外慕名而来的外国患者。