日本2015癌症骨转移指南（5）
CQ16.药物疗法对消化器官原发癌症及其他癌种的骨转移是否有效?
推荐：使用骨修饰剂(BMA)对抑制骨关联事件的发生有效。
推荐度：弱
专家委员会共识合意率：96.6%证据等级：C
解说：
相对于肺癌和乳腺癌，消化器官原发癌(消化道癌、肝胆胰癌)的骨转移发生频率较低，森胁等报告骨转移该类癌症的尸检解剖后发现率为15~20%。在验证使用骨修饰剂(bone modifying agents：BMA)治疗是否有效的前瞻性研究中，仅有囊括消化器官原发癌和其他癌种的共同报告，没有单独报告。
随机对照试验(randomized controlled trail：RCT)排除了乳腺癌和前列腺癌后囊括多种实体癌症的骨转移(约半数肺癌，消化器官原发癌占10%)，使用4mg唑来磷酸注射与安慰剂组对比骨关联事件(skeletalrelatedevent：SRE 病理性骨折、脊髓压迫、放射线治疗、外科手术、高钙血症)，证实唑来磷酸组的SRE发生频率降低，且具有医学意义，而且BMA的使用促使首次SRE的发生时间得到延迟。除外肺癌后，在其他癌种的次要分析中，也证实了唑来磷酸降低了SRE的发生频率，并对SRE的推迟发生提供了充分的依据。在探索性研究中发现唑来磷酸没有延长总生存期的效果。
在针对多发性骨髓瘤和实体癌症的唑来膦酸与地诺单抗非劣性对照试验中，因实体肿瘤的患者案例数不足而未能做出次要评价。但在3个Ⅲ期临床研究的综合分析(乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、其他癌)中，地诺单抗比唑来磷酸对延迟SRE的发生时间和减少发生频率更有意义，但没有取得延长生存期的证据。
不同癌种的回顾性研究与前瞻性研究的结论都有共同的趋势(MBA对抑制SRE有效)。比如264例的结直肠癌回顾性研究发现唑来磷酸组比安慰剂组的SRE发生时间更晚。15例发生骨转移的肝细胞癌回顾性研究显示注射过3次以上唑来磷酸的患者疼痛评分(visual analog scale：VAS)更低。另一方面，还没有文献报告抗癌药物能够减缓SRE。
根据以上结果可知，对于有骨转移的其他癌种案例数少，目前还没有高等级的医学证据，骨修饰剂治疗骨转移的推荐等级并不高，仅推荐BMA用于抑制SRE为目的的治疗。
至今还没有对照试验来验证BMA对无症状骨转移患者的治疗效果。但是，2个包括消化器官原发癌在内的针对实体肿瘤骨转移使用唑来磷酸与地诺单抗对照的Ⅲ期研究中，仍然囊括了部分起始无症状受试患者，可以推测BMA对无症状骨转移患者的SRE有抑制作用。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
目前只有除外乳腺癌和前列腺癌的，囊括了多种癌症的RCT研究，证据等级低。但是从各种单项研究的结果看，这些研究结果相左的情况非常少。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 Yes
CQ17.骨髓癌症有什么有效的药物治疗方法?
推荐：对原发灶的化疗、内分泌治疗，骨修饰剂(BMA)均可作为选项。
推荐度：弱
专家委员会共识合意率：75.9%证据等级：D
解说：
1936年Jarcho首次提出骨髓癌是转移癌的一种形式，并提出“diffuselyinfiltrivecharcinoma(弥漫性浸润癌)”的概念。Hayashi等研究了40例骨髓癌的临床病理学特征后，于1979年提出“播种性骨髓癌”的概念。骨髓癌罕见，而且生存期非常短。Eloth等对比研究了有骨转移但未发生弥散性血管内凝血综合征(disseminated intravascular coagulation：DIC)的患者23例，和有骨转移且发生DIC的患者15例，前者的中位生存时间为11个月，后者的中位生存时间为2个月。除此之外还没有其他前瞻性研究，因此治疗骨髓癌的科学依据非常有限。
Kobayashi等对10名合并有DIC的胃癌患者进行了MF方案(甲胺嘌呤+氟尿嘧啶)化疗，其中8例脱离了DIC。Hironaka等治疗有骨转移胃癌患者18例，9例合并DIC，使用MF方案后有8例脱离DIC，最后2例的生存期超过1年(MST113天)。Takahashi等用MF方案治疗合并有DIC的进展期胃癌22例，其中18例同时存在骨转移，改善了17例DIC。Rhee的研究报告了21例合并DIC的胃癌，其中18例有骨转移，对其中的14例进行姑息化疗后，相对他们99天的MST，仅接受bestsupportivecare的7例MST为16天(p<0.001)。在具有激素依赖性的前列腺癌和乳腺癌中，可零散的看到内分泌疗法对骨髓癌有效的个案报道。
估计骨吸收亢进与骨髓癌的并发症、转归有关，推测骨修饰剂(Bonemodifying agents：BMA)对其治疗有效。目前的骨髓癌治疗均使用BMA与化疗联合的方法，仅有1例报告仅使用BMA治疗原发前列腺癌的骨髓癌，改善了患者自我感知症状和造血功能，同时前列腺特异抗原(prostatespecificantigen：PSA)下降。
从以上可知，治疗骨髓癌使用化疗、内分泌疗法、BMA可能有效，但仍需时间积累更多的医学证据。
治疗骨髓癌时，当然需要对DIC等血液学异常进行治疗，如果追加原发肿瘤的治疗(化疗和内分泌治疗)，骨转移(骨髓浸润)的BMA治疗，可能会帮助纠正血液学异常。虽然这些药剂的有效性还没有得到科学验证，仍可以作为治疗骨髓癌的选择。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) No
▋患者的价值观、向好真实或一致 No
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 No
CQ18.使用骨修饰剂(BMA)需要注意哪些有害事象?
回答：颌骨坏死(ONJ)虽然发生率不高，但属于严重的有害事象。此外还需要注意肾功能损伤、低钙血症、骨痛和急性期反应(流感样症状)。
解说：
1. 颌骨坏死(ONJ)
虽然颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw：ONJ)的发生频率很低，但它是使用骨修饰剂(bonemodifyingagents：MBA)的重大有害事项。使用BMA发生的ONJ定义：正在或曾经使用BMA，且无颌骨放疗及明确的转移性病变时，在口腔・颌部・面部区域发生8小时以上持续的口腔内、外的骨瘘管状态(注)。
针对骨转移注射双磷酸盐后ONJ的发生率为1~10%，发生ONJ与双磷酸盐的种类、总使用量、使用时间，齿科病史有关。含有氮元素的双磷酸盐(唑来磷酸)的ONJ发生率较高。使用抗RANKL(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)抗体地诺单抗的患者中也出现了ONJ，发生率与唑来磷酸一致。在包含各种肿瘤的研究中，ONJ的发生风险随使用双联酸盐的时间而增加，4~12个月的发生率为1.5%，27~48个月的发生率为7.7%。
有报告显示恰当的口腔卫生护理可以降低BMA导致的ONJ发生风险。推荐所有的患者在注射BMA前接受齿科检查并在必要时做预防性处理。拔牙、齿性感染和义齿都是使用BMA后发生ONJ的风险因素。实际上多数ONJ的发生因患者同时接受了齿科治疗。拔牙等对颌骨的侵袭性治疗应该在使用BMA之前完成，应该在拔牙的创口康复后再开始注射BMA，推荐拔牙后14~21天后再开始BMA注射。
注：美国口腔外科学会在2014年修订的倡议书对双磷酸盐、抗RANKL抗体(RANKL抑制剂)，以及抗血管新生抑制剂引发的颌骨坏死进行了总结，MRONJ(medication-related osteonecrosis of the jaw)。
2. 肾功能损伤(表1)
双磷酸盐导致肾功能损伤的发生率因评估项目(血清肌酐、肌酐清除率、肾小球滤过率计算：eGFR)和使用时间而不同，所有Grade的发生率为4.9~44.5%。但大多数为Grade1~2的轻症案例，Grade3以上的发生率为0.4~6.1%，无论严重与否目前认为它是可逆的，一过性的。
双磷酸盐引起肾功能损伤的风险因素包括年龄(65岁以上)，同时使用非甾体抗炎药物和顺铂，有糖尿病，以及在多发性骨髓瘤中发生频率较高。除了这些风险因素，双磷酸盐的使用次数累加也增加了发症频率，2年以上的长期使用使肾损伤的次数增加。肾功能恶化的中位时间为4.7~5.4个月。
有报告指出双磷酸盐和地诺单抗均有导致急性肾衰竭的风险，当肌酐清除率变低(<60ml/分)时发生频率升高。静脉注射双磷酸盐时，药物几乎无法代谢，只能从肾脏排出。当患者本身肾功能不全时药物排出速度降低，针对这种病人减量注射双磷酸盐后，出现急性肾损伤的风险与肾功能正常者相同。投药方式方面，有报告指出5分钟注射50ml的给药方式发生肾损伤的几率较高，得当的注射方式应为15分钟注射100ml。
地诺单抗引发全Grade肾损伤的发生率为3.3~14.7%，Grade3以上为0.4%，发生严重肾损伤的较少。
表1.唑来磷酸、地诺单抗的使用方法及有害事象
3. 低钙血症
双磷酸盐导致全Grade低钙血症的发生率为3.3~9.0%，多数无症状。伴随有临床症状的(破伤风、手指、口唇和舌的麻木感、悸动、肌肉抽搐)和Grade3以上的发生率为1.0~4.7%。地诺单抗的全Grade有害事象发生率为1.7~10.8%，Grade3以上的为1.3~5.1%。有4篇文献对比了唑来磷酸与地诺单抗导致低钙血症的情况，都显示地诺单抗的发生率更高一些。文献均推荐MBA治疗期间使用维生素D和口服补钙的方法，如果不这样处理，患者发生低钙血症的风险增加5~6倍。使用地诺单抗时，推荐注射400IU的天然型维生素D，并口服补钙500mg，或者使用维生素D与钙的合剂。使用唑来磷酸时，推荐根据个体情况在必要时补充。有肾功能障碍的患者，在维生素D的激活过程中会进一步造成肾损伤，因此推荐该类患者使用活性维生素D。使用BMA造成低钙血症的风险因素包括使用前低血钙和肾功能障碍。在BMA给药后10日内可发现低钙血症，用药后的早期阶段应该对患者进行血钙监测，患者发现自知症状时应立刻向医生申告。
BMA可长期持续使用，但使用2年以上双磷酸盐的安全性信息很少，地诺单抗的信息更少。随着新型抗肿瘤药物的发展，患者持续使用BMA的时间也随之延长，为了回避有害事项，推荐定期对患者进行血钙和肾功能监测。
4. 其他
BMA用药后可能出现急性反应(流感样症状，发热、骨痛、关节痛等)，唑来磷酸的发症频率为17.7~22.0%，地诺单抗的为8.4~10.4%。该症状是一过性的，使用非甾体抗炎药物可处理。
非典型性股骨骨折是使用BMA后罕见的有害事项。长期使用双磷酸盐的骨质疏松患者，每1万人中2.3人并发症，双磷酸盐的相对风险度(relativerisk)=1.50，95%可信区间(confidence interval：CI)=0.25~9.00。在癌症患者中非常罕见，目前发生率不明。但是要注意癌症患者使用BMA剂量高的特点，特别要注意长期使用的患者。股骨头下方股骨骨干部是该类骨折的常发生部位，发生完全骨折的数周~数月前患者能感觉到腹股沟或大腿的前驱疼痛，建议观察这类患者。
CQ19.外部放疗和骨修饰剂(BMA)的联合治疗对骨转移是否有效?
推荐：外部放疗与双磷酸盐联用有效。
推荐度：弱
专家委员会共识合意率：93.1%证据等级：C
解说：
该临床问题并没有荟萃分析，Cochrane Library有19篇，PubMed有128篇，日本国内的专业医学杂志有96篇文献论述了这个问题。对该问题的推荐来自于上述文献及我们的思考和实践探索。我们的结论是：同时外部放疗和使用骨修饰剂(bone modifying agents: BMA)治疗骨转移并没有明确的医学证据，我们并不强烈推荐联合治疗。截止目前，放疗与地诺单抗没有任何医学证据，不推荐。
多个回顾性病例研究提示了外部放疗和双膦酸盐制剂的联合使用对骨转移有效的趋势。而且2种方法的联合使用没有引发严重的副作用，双磷酸盐和外部放疗的普及率很高，治疗可及性高。已经有症状的骨转移患者可以从外部放疗和双膦酸盐制剂的联合治疗中获益(减少有害事象)，我们推荐这种治疗方式。
美国肿瘤学会发布的乳腺癌骨转移治疗指南也明确指出，虽然临床证据并不充分，仍然推荐患者使用外部照射联合双磷酸盐制剂并加以止痛药物的治疗方法。但要注意，有医学报告指出有些照射范围同时使用双磷酸盐可造成颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw：ONJ)。放疗的照射区域包括颌骨等，或本身照射区域有炎症存在时，对骨进行放疗的安全性并不确定。联合放疗时需要充分考虑，并收集新资料。
关于整体性重大结论的所有科学依据质量
无大规模对照试验(randomized controlled trail：RCT)证据，仅有回顾性研究。
影响推荐强度的因素
▋整体性重大结论的科学依据质量高 No
▋患者获益、伤害和负担的平衡度真实(不含成本) Yes
▋患者的价值观、向好真实或一致 Yes
预后非常有限的患者，决定是否实施侵袭性手术前，患者本人、家属、医务人员间应该就各种因素进行充分讨论。
▋性价比 No
目前没有关于BMA使用剂量和时间的信息。
CQ20.骨代谢标志物对骨转移的监控是否有效?
推荐：作为普通诊疗工作的检查没有证据。
解说：
目前正在研究骨代谢标志物监测检查对正在接受骨修饰剂(bone modifying agents：BMA)治疗患者的临床有效性问题。有唑来磷酸的对照试验(randomized controlled trail: RCT)回顾性研究分析了骨关联事件(skeletal related event：SRE)的出现时间、病情进展/恶化、死亡转归相关的事宜。Brown等的研究认为，针对前列腺癌和肺癌，尿中Ⅰ型胶原关联氨基末端肽(typeⅠcollagencross-linked N-telopeptide：NTx)、骨碱性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase：BAP)高值的转归不良。Coleman等对前列腺癌、肺癌、乳腺癌和多发性骨髓瘤的骨转移实施了3个Ⅲ期临床研究，结果显示尿中NTx高值的患者发生SRE或病情进展的风险是低值患者的4~6倍，提示NTx作为预测预后的骨代谢标志物有用。但无法证明骨代谢标志物的降低与治疗效果的预测有直接关系。
关于基线时低值或正常值的骨代谢标志物上升后与转归有什么关系的回顾性研究，Lipton等在注射唑来磷酸的乳腺癌亚组的Ⅲ期临床研究中发现，尿中NTx基线数值在标准范围内的患者死亡和SRE风险更低。在其他癌种(乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌以及其他实体肿瘤)的分析中，显示尿中NTx数值在标准值范围内的患者比超标患者的生存期更长(相对风险度relative rist：RR=0.52，95%信任区间confidence interval：CI=0.22~0.83，p<0.0116)，临床转归也更好。90%的患者发生SRE或死亡之前骨代谢标志物呈上升趋势，乳腺癌上升5.6%，前列腺癌上升5.9%，其他肿瘤也有相同倾向。同时显示基线在标准范围内的骨代谢标志物对预后没有意义。小规模的回顾性研究分析了以下骨代谢标志物用于临床的有效性问题，I型前胶原羧基末端前肽(carboxyterminal telopeptide of type Ⅰ collage：1CTP)、I型胶原氨基末端前肽(procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide：PINP)、BAP、Ⅰ型胶原交联前肽(procollagen type Ⅰ cross-linked N propeptide：CTx)，认为它们的基线数值与变动量都与患者的转归相关。
截至目前的研究认为骨代谢标志物的下降可以预示更好的转归，但还没有得到前瞻性临床研究的证实。也没有证据能证明骨代谢标志物可以作为监测标志物用于折射BMA的患者。不推荐将骨代谢标志物用于日常诊疗的监测。美国临床肿瘤学会(The American Society of Clinical Oncology：ASCO)也不推荐在日常诊疗中使用骨代谢标志物监测注射BMA的患者。