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林奇(lynch)综合征的诊断

日本就医网 2020-09-28 10:02:16发布

概要

结直肠癌的发症有5-10%存在较强的遗传因素。Familial Adenomatous Polyposis:FAP是家族性结肠息肉病,其中发癌频率最高的为林奇综合征。家族性结肠息肉病常可见大肠内出现100个以上的息肉(腺瘤),临床很容易诊断。而林奇综合征患者却可能发生多种癌症,临床鉴别特征极少,出现了很多漏诊。林奇综合征发癌最多的是结肠癌、子宫内膜癌,还包括间皮瘤、黑色素瘤、软组织肉瘤、肾上腺皮质肿瘤、前列腺癌、胰腺癌、小肠癌、神经母细胞瘤、卵巢胚胎细胞瘤等。因此,林奇综合征需要正确的诊断和医学管理。

疾病的命名

林奇综合征的名称确立,经历了漫长的过程,过去曾混用HNPCC和Lynch综合征的名称,HNPCC是Hereditary non-polyposis colorectal cancer(遗传性非息肉性结肠癌)的简称。家族性结肠腺瘤病报告了许多个体患多个癌症(例如结肠癌和子宫内膜癌)的家族案例后才发现这是一种特定的疾病,当时为了区别家族性结肠腺瘤病(FAP),将家族内多发癌症的这种疾病命名为HNPCC。而林奇综合征的名称来自发现该疾病医生Dr. Henry Lynch。因为林奇综合征的发癌不限于大肠癌,后来大家一致认为“lynch综合征”的名称更贴切,也就很少使用HNPCC了。错配修复基因(MMR)的MLH1基因、MSH2基因、MSH6基因、或者PMS2基因中,任何一个引起生殖细胞病变的基因疾病都可用林奇综合征来表示。*注意,有些文献并没有将HNPCC与林奇综合征加以区别。

lynch综合征的临床特征

林奇综合征患者罹患结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、胆囊胆管癌、上部尿路癌、脑肿瘤、皮肤癌的风险都很高。其中发症频率最高的是结直肠癌和子宫内膜癌。以下为临床特征。

1) 结直肠癌

与发散型结直肠癌比较,林奇综合征的结直肠癌特征包括:

○罹患者发癌时年轻

○除结直肠癌外,异时多发其他癌症

○右侧(盲肠、升结肠、横结肠)发生结直肠癌的频率高

○粘液癌、低分化癌的发生频率高

○除了结肠癌,常合并子宫内膜癌、卵巢癌、泌尿系统癌、胃癌等

○预后比较好

○结直肠癌中MSI阳性较多

2) 子宫内膜癌

林奇综合征的女性发生子宫内膜癌的频率与结直肠癌相当,生涯发癌风险为60~70%。发癌时年纪常在50岁以下,合并发生其他脏器癌(特别是结直肠癌)是其特征。

lynch综合征的诊断

林奇综合征的最终诊断是通过基因检测对MMR的胚系细胞系列进行检查,该系列包括MLH1基因、MSH2基因、MSH6基因、PMS2基因、EPCAM基因等。

某国的结直肠癌诊疗指南推荐,针对疑似林奇综合征的患者分三步进行确诊(一次筛查、二次筛查、确诊检查)。

第一次筛查:确认患者是否满足阿姆斯特丹标准Ⅱ,或者Bethesda标准。

第二次筛查:MSI基因检测或者IHC检测(免疫组织化学)

诊 断:针对经第二次检查发现异常的患者,进行MMR基因的生殖细胞系列基因检测。MMR基因存在病变的,确诊为林奇综合征。

lynch综合征的遗传形式

林奇综合征以常染色体显性形式遗传,致病基因突变不分性别以50%的概率遗传给后代。但是携带致病基因并不表示必定生癌症,携带致病基因者一生中不生癌症的概率有10%~30%。这种情况称为遗传的外显不全。因此,当父母,兄弟姐妹和其他亲戚中拥有致病突变时,有必要考虑由于外显不全而导致的不受影响状态。

lynch综合征的医学管理

1) 手术

据说对于林奇综合征结肠癌的手术范围,是按散发性结肠癌的范围规定切除,还是按多发性结肠癌的范围规定切除,目前还无定论。有的国家为了降低林奇综合征结肠癌、子宫内膜癌的复发风险,推荐大范围手术切除。其他林奇综合征癌症手术切除,都采用相应癌种的标准术式,没有区别。

2) 随访

林奇综合征的结肠癌手术后,考虑到残留结肠再发癌症的风险,推荐终生接受定期肠镜检查。针对已被诊断为林奇综合征的以及潜在风险者,考虑到发癌风险,推荐定期接受子宫和卵巢检查。各国的具体监测规定不同,以下是某国结直肠癌诊疗指南中对林奇综合征随访的规定:

推荐的随访方法

东亚的林奇综合征患者罹患胃癌的风险较高,因此也推荐胃镜随访。对罹患结直肠癌的林奇综合征患者进行随访能够提高其生存期,而随访罹患其他肿瘤后的林奇综合征患者否能提高其生存期,目前并不明确。

参考1)阿姆斯特丹标注

1990年,国际研究组织ICG-HNPCC(the International Collaborative Group on Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer)以研究为目的发布了阿姆斯特丹标准,之后发现HNPCC不仅仅与结肠癌有关,也关联到其他癌种,于是在1998年发布了阿姆斯特丹标准Ⅱ。

【阿姆斯特丹标准Ⅱ】

有血缘关系者3名以上罹患HNPCC相关癌症(结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、肾盂癌、尿管癌),且满足以下所有条件者:

1)1名罹患者与家族其他2名罹患者为1级近亲

2)至少在后续2代的后代中有罹患者

3)其中1名罹患者在不到50岁时被诊断出

4)家族性结肠腺瘤病患者除外

5)罹患癌症是经过病理诊断的

多项研究的荟萃报告指出,满足阿姆斯特丹标准Ⅱ的MMR基因病变患者占41%。

参考2)Bethesda标准

人们发现罹患结肠癌的林奇综合征患者的肿瘤组织,出现更高比例的MSI(微卫星不稳定性)-H的特征,因此MSI被作为林奇综合征的辅助诊断(美国临床肿瘤学会NCI于1998年发布Bethesda标准,于2004年发布新版Bethesda标准),美国采用ICH的方法对满足Bethesda标准的人群进行MSI或MMR基因蛋白检查,来筛选林奇综合征疑似患者,再对疑似患者行MMR基因监测。

【新版Bethesda标准】

对满足以下任何1个条件的肿瘤患者,都应实施MSI检查:

1)年龄低于50岁的结直肠癌患者

2)无论年龄,同时或异时发生与林奇综合征相关癌症的患者

3)年龄低于60岁,且MSI-H的结直肠癌患者

4)结肠癌患者,其第1级近亲中有发生与林奇综合征相关的任何癌症的

5)无论年龄的结肠癌患者,其第二级近亲范围内的血亲中有2人以上被诊断为林奇综合征相关癌症

*林奇综合征相关癌症的范围:直肠结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、尿路/肾盂癌、胆道癌,脑肿瘤(通常在Turcot综合征中发现)、Muir-Torre综合征的皮脂腺瘤,角质化棘细胞瘤,小肠癌。

参考3)通用筛查

近几年提倡,不考虑是否为林奇综合征疑似者,应该对所有(或者70岁以下)的结直肠癌或子宫内膜癌患者进行MSI检查。通过通用筛查诊断出的林奇综合征占被检查者的2~4%。欧洲认为通用筛查的性价比高,推荐采用。

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