发现MSI-H型结直肠癌的HLA功能紊乱的频率很高，这对免疫治疗很重要--国家癌症等

分析HLA I类突变以了解致癌机制和免疫疗法的治疗效果

国家癌症中心(NCIC)于10月19日宣布，它使用了一台长引线测序仪，揭示了免疫细胞用来识别和攻击癌细胞的HLA基因在微卫星不稳定的结直肠癌中不再起作用，而这种癌症被认为受益于免疫检查点抑制剂。 这项研究是由国家癌症中心进行的。 该研究由国家癌症中心研究所细胞信息学组组长Masato Kawazu(现为千叶癌症中心研究所所长)、肿瘤免疫学部主任Hiroyuki Mano和肿瘤免疫学部主任Hiroyoshi Nishikawa领导的研究小组进行，与东京大学医院结直肠和肛门外科教授Soichiro Ishihara和东京大学前沿科学研究生院教授Hiroshi Haeno合作。 这项研究是由肿瘤免疫学部主任西川弘毅博士领导的研究小组与东京大学医院结直肠外科系教授石原素一郎博士、东京大学结直肠外科系副教授海野宏博士和国家全球健康与医学中心富山基因组医学项目主任德永胜博士合作进行的。 该研究结果已在线发表在《胃肠病学》上。

免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，已被证明对治疗各种癌症有效，但在许多情况下，它们未能产生足够的治疗效果。 此外，免疫疗法一般都很昂贵，医疗费用的负担也是一个问题。 因此，有必要准确预测治疗效果和开发新的治疗方法。

HLA I类基因的突变早已为人所知，它是免疫细胞攻击癌细胞的一个标志。 然而，由于HLA I类基因有许多不同的类型，而且每个人都有多达六种不同的类型，因此使用下一代测序仪对它们进行分析一直很困难。 利用可以解码长DNA序列的长读测序仪，该研究小组试图识别癌细胞中的HLA I类基因突变，以阐明细胞如何逃避免疫监视并变成癌症，并确定对预测免疫疗法效果有用的生物标志物。

对112个病例的分析显示HLA基因在不同方面出现了故障

该研究小组使用长读测序仪对112例微卫星不稳定的结直肠癌进行了HLA I类基因的全长测序。 结合肿瘤组织中CD8阳性T淋巴细胞的免疫组化染色、T淋巴细胞的外膜分析、下一代测序的全外显子分析和基因表达分析以及综合甲基化分析的结果，研究人员试图阐明肿瘤组织的整体情况，其中癌细胞和免疫细胞交织在一起。

我们发现，结直肠癌的微卫星不稳定性与HLA I类基因中导致功能障碍的后天突变的高发率有关。 研究人员还分析了六个HLA I类基因中哪些在每个人身上发生了突变，并在世界上首次揭示了每种HLA类型的突变频率以及由此产生的免疫状态的变化。 详细分析显示，肿瘤组织中的淋巴细胞数量和免疫状态因HLA突变的数量和类型而不同。 此外，除了HLA I类基因本身的突变外，还发现了一些导致HLA I类基因表达减少的基因突变。

数学模型显示致癌过程中基因突变的积累削弱了癌症免疫的效果

该研究小组还开发和分析了一个新的数学模型，显示了癌细胞如何通过基因突变逃避免疫细胞攻击。 众所周知，积累在癌细胞中的基因突变既有激活免疫细胞攻击癌细胞的作用，也有逃避免疫细胞攻击的作用，而且一直很难估计这两者的综合作用。 利用一个数学模型，研究人员发现，癌细胞的生长最初因免疫激活的影响而减慢，然后因免疫逃逸的影响而提高生长速度。 研究小组还发现，在通过免疫学和基因组分析分类的四个组别中，那些淋巴细胞浸润程度高和低的组别，其增殖方式不同，直到癌症被发现。 综合来看，这些结果表明，结直肠癌有多种逃避免疫攻击的方式，每一种都有不同的生长曲线。

该研究结果有望得到进一步发展，以预测哪些患者不太可能对免疫疗法产生反应，并促进有效治疗策略的发展。 除了HLA I类突变外，研究人员还发现了其他几种改变肿瘤免疫状态的基因异常。 研究小组将继续研究这些基因异常是否能真正预测治疗效果，还将对子宫癌和其他类型的癌症进行类似的分析，以研究对免疫疗法的敏感性和有效治疗策略的差异。