日本最新研究：淋巴细胞数可预测免疫检查点抑制剂（ICIs）的副作用

在肺癌的临床治疗中，使用免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, 简称ICIs)治疗会产生免疫治疗的相关不良反应(immune-related adverse event，简称irAE)。近日，来自日本庆应义塾大学医院、日本国立癌症研究中心中央医院的联合研究团队验证了「irAE的发生与末梢血细胞数量有关」的假说，发现当末梢血淋巴细胞数量>820(单位：cells/mm3)与irAE的发生存在关联性，这一发现可能有助于识别早发性irAE 的高危患者，以上研究成果已发表于Front Oncol(2021; 11: 618570)。

约42.7%的患者在治疗6周内发生irAE

目前，癌症已经成为了日本国民的第一致命性疾病，其中肺癌更是导致死亡的主要原因，每年约有7.5万人死于肺癌。日本已经批准PD-1抗体药物—Opdivo (nivolumab)用于治疗晚期复发的非小细胞肺癌患者，但也经常伴随皮肤病、腹泻、间质性肺炎等免疫相关不良反应的发生。尽管这些副作用可能发生在任何一名接受治疗的患者身上，但它们的发病时间尚不明确，因此对irAE的高危患者的预检和管理尤为重要。

日本庆应义塾大学医院、日本国立癌症研究中心中央医院的联合研究团队提出了Opdivo导致的免疫相关不良反应(irAE)与末梢血细胞数量存在关联性的论点。并在2015年12月至2018年11月期间，以在庆应义塾大学医院和国立癌症研究中心中央医院接受6周以上Opdivo治疗(2线以后)的171名晚期复发的非小细胞肺癌患者为对象，开展了研究调查。

其中有73名患者在治疗开始后的6周内出现了任何一种或多种的免疫相关不良反应(irAE)，见表1。

表1. 免疫相关不良反应(irAE)的发生率

有望提前预测免疫相关不良反应(irAE)的发生

研究团队在此基础上进一步验证了irAE与末梢血细胞数量的关联性。通过对比Opdivo治疗前(图-上)与治疗2周后(图-下)的受试者工作特征曲线(ROS)，发现治疗2周后的ROS曲线下面积相比治疗前稍大。ROS曲线显示，Opdivo治疗开始2周后的淋巴细胞数、中性粒细胞数/淋巴细胞数比值、淋巴细胞数/单核细胞数的临界值(cutoff value)分别为820(单位：cells/mm3)、4.3和2.2。

图. Opdivo治疗开始前后的ROS曲线下面积

逻辑回归分析(Logistic Regression, LR)的结果显示，淋巴细胞计数大于820(单位：cells/mm3)时与irAE存在显著关联(表2-顶部)。另一方面，中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比率与淋巴细胞计数/单核细胞计数比率之间没有发现显着相关性(表2-中，底部)。

表2. 逻辑回归分析的OR比

(表1、2、图均来自庆应义塾大学大学相关研究报道)

本次的研究发现，Opdivo治疗开始2周后的末梢血淋巴细胞数与免疫相关不良反应(irAR)存在关联性。日本庆应义塾大学医院、日本国立癌症研究中心中央医院的联合研究团队表示，他们提出的假设得到了支持，该研究成果有望提前预测免疫相关不良反应(irAE)的发生，有助于irAE 高危患者的早期发现和管理。

论文标题：

Absolute Lymphocyte Count Predicts Immune-Related Adverse Events in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Nivolumab Monotherapy: A Multicenter Retrospective Study

论文链接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8190379/