乳腺癌的激素治疗是否会因基因不同而疗效不同？
在日本女性中，乳腺癌的发病率位居首位。
※国家癌症研究中心癌症信息服务中心癌症注册/统计数据2019年预测值
对于与女性荷尔蒙密切相关的乳腺癌，使用他莫昔芬(激素疗法之一)作为标准治疗方法进行治疗。但对于某些基因型患者(在日本人中很常见)，他莫昔芬的治疗效果会好吗?
由日本国立癌症研究中心等机构组成的日本研究小组对这个长期存在的疑问进行了世界上第一个前瞻性研究，并报道了结果。以下，就这项与日本的乳腺癌治疗密切相关的研究内容和结果进行介绍。
目录
· 女性荷尔蒙影响乳腺癌的发生和发展
· 对受女性荷尔蒙影响的乳腺癌类型的有效激素疗法
· 他莫昔芬是什么药物?
· 他莫西芬在日本的疗效可能较差?
· 日本在世界上首次发表前瞻性对照试验的结果
女性荷尔蒙影响乳腺癌的发生和发展
乳腺癌是在乳腺中形成的恶性肿瘤，大部分源于乳腺导管和小叶。乳腺导管是运送母乳的管道，小叶是生成母乳组织的组成部分。
乳腺癌通常被认为是“女性特有的癌症”，但其实男性也存在乳腺癌。只不过男性乳腺癌极为罕见。
日本女性一生中罹患某种癌症的可能性为48%(约1/2)，其中乳腺癌是影响女性的第一大癌症，并且还在不断增加。
※日本国家癌症研究中心癌症信息服务部最新癌症统计数据得出癌症累积发病率风险的可能性(基于2015年国家估算)
乳腺癌的生成原因有很多，其中之一就是女性荷尔蒙之雌激素。
※女性荷尔蒙分两大类，雌激素(卵泡激素)和孕激素(黄体激素)，尤其是雌激素调节妊娠和分娩的功能，维持骨骼密度，并平衡植物神经。在维持女性身体健康方面起着重要作用。
雌激素是一种涉及怀孕和分娩的性激素，并在创建女性身体(如乳房发育)中发挥作用，但众所周知，雌激素分泌的时间越长，患乳腺癌的风险就越高。
因此，月经初潮早，绝经晚，没有生育经验，或初产年龄较晚，以及没有母乳喂养等，都可能增加患乳腺癌的风险。
对受女性荷尔蒙影响的乳腺癌类型有效的激素疗法
“激素疗法(内分泌疗法)”用作在女性荷尔蒙(雌激素)影响下生长的乳腺癌的治疗。
在这种类型的乳腺癌中，已知癌细胞中存在接受雌激素的受体，而这使它们更容易受到荷尔蒙的作用。因此，通过给予停止女性荷尔蒙分泌或阻止荷尔蒙作用于癌细胞的药物来进行治疗。
*该受体接受雌激素并且易受雌激素的作用，因此被称为“激素受体阳性乳腺癌”。
由于绝经前妇女的雌激素主要是从卵巢分泌的，因此使用抑制卵巢功能并阻止雌激素分泌的药物。
另一方面，绝经后，卵巢中的雌激素分泌减少，但是由于肾上腺分泌的雄激素会转化成雌激素，此时则使用抑制转化酶作用的药物。
因此，在激素疗法中，所用药物取决于患者是绝经前还是绝经后。
激素受体阳性的患者约占所有乳腺癌患者的70%~80%，通过对目标患者进行激素治疗，可以大大降低复发/转移的风险，甚至可能明显延长生成期。
【绝经前和绝经后的主要激素治疗药】(摘自日本乳腺癌学会《乳腺癌治疗指南》)
绝经，是指年龄在60岁以上，或者45岁以上且过去一年无月经，或者已经摘除两侧卵巢。如果不确定是否已绝经，可通过测量血液中的雌激素和促卵泡激素以判断。
他莫昔芬是什么药物?
在激素药物中，他莫昔芬(商品名：Nolvadex)被归类为抗雌激素药物，是一种阻断雌激素对乳腺癌细胞发挥作用的药物。
以雌激素为营养物增殖的乳腺癌细胞具有作为雌激素摄入的“雌激素受体”。通过粘附于该受体，他莫昔芬可防止乳腺癌细胞与雌激素结合，并阻止生长信号的传递以抑制癌症的生长。
由此可以预期它在绝经前后都是有效的，并且广泛用于激素受体阳性乳腺癌的治疗。
关于治疗效果，通过对20项临床试验的分析(患者总数：约10,000人)，比较了服用5年他莫昔芬的情况和不服用他莫昔芬的情况。结果显示，手术后开始服用他莫昔芬5年可减少激素受体阳性乳腺癌的复发和死亡风险。
基于这些结果，日本乳腺癌协会的《乳腺癌治疗指南》强烈建议使用他莫昔芬进行激素治疗。
他莫西芬在日本的疗效可能较差?
2020年3月，日本国家癌症研究中心领导的研究小组宣布：他莫昔芬可作为乳腺癌的激素疗法之一。该研究成果取得了举世瞩目。
当他莫昔芬施用于人体时，它不会直接作用于乳腺癌，而是会通过一种称为CYP2D6的酶在人体肝脏中转化为更有效的形式(甲氧磷和4-OH-他莫昔芬)。已知它对癌症有影响。
由此表明，他莫昔芬对低活性CYP2D6的人疗效可能较低。
实际上，该CYP2D6的活性存在种族和个体差异。据说在约70%的日本人中该活性遗传性偏低，但他莫昔芬在日本用于治疗许多患者。如果CYP2D6的活性程度影响治疗效果的话，则是一个大问题。
根据日本国家癌症研究中心的发布，2005年，美国的一个研究小组宣布了一项回顾性研究的结果，认为CYP2D6活性较低的人在使用他莫昔芬治疗中疗效较差。之后，来自世界各地的许多研究论文也发表了该内容。
然而，由于这些研究论文中，正面和负面结果混杂，且缺乏一致的科学基础，因此该问题在这15年以来一直是乳腺癌治疗的全球挑战。
日本在世界首次发表前瞻性对照试验结果
为了解决乳腺癌治疗中的这一重要问题，日本国家癌症研究中心，庆应义塾大学医学院和物理化学研究所组成的研究小组进行了世界上第一个前瞻性随机对照试验。
研究内容为2012年12月~2016年7月期间接受他莫昔芬治疗的186例患者，这些患者均为激素受体阳性的转移性/复发性乳腺癌(一线治疗)患者。检查了他们的CYP2D6基因，提取了136例CYP2D6酶代谢活性低的基因型患者。将他们随机分为两组，一组接受标准剂量20 mg，另一组接受40 mg，这是标准剂量的两倍。以此评估6个月后治疗效果是否有所不同。
186名激素受体阳性
转移/复发性乳腺癌患者(一线治疗)
通过基因检测法提取代谢活性低的基因型患者
(136例)
分为2组
他莫昔芬
标准剂量20 mg给药组
(66例)
他莫昔芬40 mg给药组的
两次标准剂量
(70例)
研究治疗开始后6个月进行评估
【主要终点】：
是否存在癌症进展
【次要终点】：
活性代谢物的血药浓度与疗效之间的关系
活性代谢物的血药浓度与无进展生存期
结果显示，在开始治疗6个月后，他莫昔芬20 mg组的无进展生存率为66.7%，而40 mg组为67.6%，两组之间无差异。
此外，在40mg组中血液中的活性代谢产物内氧基苯酚的浓度高于在20mg组，但是这与治疗效果无关。
也就是说，即使增加了他莫昔芬的剂量，治疗效果也没有差异。因此，在本研究中，无需事先检查CYP2D6基因型并改变他莫昔芬剂量。得出结论：即使该基因型活性较低，在治疗上没有任何不利之处。
乳腺癌是一种可早期发现，尽早治疗的高治愈率癌症，但如果进展，则可能是致命的。
*乳腺癌的5年生存率： I期100%;IV期40%
这项研究的结果充分表明，作为主要治疗手段之一的他莫昔芬激素疗法，即使在日本人常见的基因类型中疗效也不会逊色。
[本文参考资料]
日本乳腺癌学会《乳腺癌治疗指南2018年版》(2019年增刊)
http://jbcs.gr.jp/guidline/2018/index/
日本乳腺癌学会2019年版《患者乳腺癌治疗指南》 http://jbcs.gr.jp/guidline/p2019/guidline/
国家癌症研究中心癌症信息服务中心对每种癌症的解释-乳腺癌https://ganjoho.jp/public/cancer/breast/index.html
一般社团法人日本妇女精神病学协会面向公众“关于妇女的疾病” http://www.jspog.com/general/details_25.html
专栏：女性荷尔蒙与疾病之间的关系
在女性癌症中，乳腺癌和子宫癌受女性雌激素的影响。乳腺癌每年影响约76,000人* 11(在女性中癌症发病率排名第一)，并且在30年代初开始增加，在40年代末和60年代达到顶峰。
子宫癌是在子宫上部的囊状部分(子宫体部分)中形成的癌症。子宫内部被称为子宫内膜的粘膜覆盖，由于它起源于子宫内膜，因此也称为子宫内膜癌。每年约有14,000人罹患子宫癌(在女性癌症发病率中排名第六)，从30年代逐渐增加，并在50年代至60年代初达到顶峰。
女性雌激素的分泌时间越长，罹患这两种癌症的风险就越高。
而另一方面，与某些癌症密切相关的女性荷尔蒙可防止血管衰老，促进皮肤新陈代谢，促进骨骼形成，稳定自主神经，提高认知能力，它参与胆固醇的平衡，并在女性体内起重要作用。
进入50岁左右的绝经期后，从卵巢分泌的雌激素数量急剧减少，而血脂异常，动脉硬化和骨质疏松等相关疾病的风险却开始增加。
通过关注荷尔蒙的变化并进行适当的测试和护理，可以预防和早期发现女性特有的疾病，包括癌症。