日本就医网

P53癌症疫苗和PD-1抗体联合治疗的方式充满前景

日本就医网 2018-12-25 14:21:44发布

P53基因是最著名的抑癌基因;在超过60-70%,甚至更高比例的实体瘤患者中,该基因均为突变型。此外,在正常细胞中,正常P53基因合成的正常P53蛋白质,其实是很少的;而在癌细胞中,突变以后的P53基因,会合成大量的功能异常的P53蛋白质。

正因为如此,上个世纪七八十年代,科学家刚刚发现这个基因的时候,还闹了一个笑话。因为,从肿瘤组织中能观察和检测到的,大部分其实是已经突变以后的P53基因、已经变异以后的异常P53蛋白质,科学家就想当然的以为这是“正常的”、“本来样子”,因此还把这个基因一开始当成了癌基因。这个错误一度维持了近十年,直到约翰霍普金斯大学和麻省理工大学的教授联手才“拨乱反正”,纠正了这个错误。

通俗的说,P53就像我们体内的公安局与检察院,它扎根在我们的每一个细胞中,一旦发现某个细胞有“变坏”的企图,P53就会被激活,自己毁灭掉自己。

一旦P53基因本身出现突变,监督的任务自然无法完成,癌症的发生几率也就大大提高了。

而P53肿瘤疫苗,就是通过P53基因突变的靶点,来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在,一度被认为治愈肿瘤最大的希望。



P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂,两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映? 
一位晚期恶性肿瘤患者,经过8年抗战,尝试了10种药物,最终肿瘤爆发进展,全身50%的皮肤出现了转移,医生也没有方案了;通过全新的免疫联合疗法,2个月之后,皮肤转移瘤全部消失。

这位患者使用的免疫联合疗法,包括两种药物:

一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是,经过几十年的探索,还没有靶向药能克服它。不过,在这个临床试验中,医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA,表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面,可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗,可以参考:

二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破,有效率高,副作用小,患者还可能实现临床治愈,彻底改变了很多肿瘤的治疗格局,参考:

具体来看看这位患者的治疗历程。患者今年69岁,得了三阴乳腺癌,晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕,经常听到乳腺癌治愈的例子。但是,三阴乳腺癌很特殊,并没有好的治疗药物,只能靠化疗,晚期患者的中位生存期只有13.3个月。

2008年的秋天,患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗,并于2009年6月,进行了乳房切除术,活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后,发现肿瘤侵犯皮肤,进行了卡铂+吉西他滨的化疗,一直维持了两年。

2012年,患者发生了骨转移,先后进行了希罗达和紫杉醇化疗,同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移,又撑了两年!

2014-2016年,患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗,同时手术切除了肿瘤组织,进行了Foundation One基因检测,发现了P53 D281E突变。又撑了三年!

到这里,患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物,没有别的办法了,只能进行更冒险的治疗了。

2016年2月-6月,患者参加了新药PHI-70的临床试验,经过一个疗程的治疗,腹泻、恶心等副作用巨大,影像检测确定肿瘤进展,这个新药对她无效。



到这时候,患者全身肿瘤爆发进展,大面积转移,至少50%的皮肤都出现了转移瘤,并且侵犯淋巴管,还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒,患者的生活质量很差,痛不欲生。主治医生也确实看不下去了,对她进行了姑息放疗,减轻患者的痛苦,并且考虑临终关怀。

2:全新免疫疗法,2个月治疗,皮肤转移瘤完全消失!

2016年8月,一个偶然的机会,患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心,参加一个探索性的临床试验,使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。

具体的试验方案是:PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次,三周一次;然后PD-1抗体单药,3周一次,使用四次。具体如下:

经过近2个月的治疗,患者的身体状态几乎恢复正常,皮肤转移瘤也几乎完全消失,再次进行皮肤活检,确认转移瘤消失了;影像结果显示,患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。

所以,积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后,临床医生对这位患者进行积极的随访,虽然在第33周的时候,皮肤肿瘤有复发的痕迹,患者的状态依旧很好,后续还会继续接受PD-1抗体治疗。

看到如此神奇的疗效,患者的主治医生也非常的兴奋,他发现:通过联合治疗,患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍,在第九周的时候达到了峰值,刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下:

据了解,在这个临床试验中,还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果,患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。

注意,这位患者同时使用了两种药物:P53癌症疫苗和PD-1抗体。严格来说,我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的,也有可能是单独一个药物造成的,我们还需要更多的临床数据来证实。

不过,从原理上来说,特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应,PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应,这两种药物配合,有非常值得期待的前景。

上一篇

有关卵巢癌的个性化癌症疫苗取得进展

​路德维希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)的Lana Kandalaft、George Coukos以及Alexandre Harari博士领导的最新一项试验性的临床试......
下一篇

日本结直肠癌治疗关于间质细胞的最新研究进展

​近期,在结直肠癌治疗领域的间质细胞越来越受到世界范围内科研和临床医生的关注。日本就医网带来日本滋贺医科大学外科团队的研究进展。人们......