脑胶质瘤最新进展：溶瘤病毒G47Δ或可彻底治愈

用于癌症治疗的病毒疗法(Oncolytic Virus,OV)是一种利用病毒杀死癌细胞的新疗法。这种病毒我们称之为“溶瘤病毒”。当溶瘤病毒感染癌细胞后，即开始在癌细胞内开始复制并破坏细胞。但它们不在正常细胞中复制，从而使正常组织保持完整。

早在2021年，G47Δ已经在日本作为再生医学产品获批(条件性限时批准)用于治疗恶性神经胶质瘤。该药物由日本第一三共制药公司和东京大学医学科学研究所合作开发，为全球首个获批用于治疗恶性胶质瘤的癌症治疗病毒。目前尚未在日本之外的地区，以及其他瘤种中得到批准。

在今年8月举行的美国临床肿瘤学会国际肿瘤学会议(ASCO Breakthrough)上，日本东京大学医学科学研究所尖端医学研究中心的 藤堂具紀教授 对溶瘤病毒G47Δ 进行了介绍。

点击了解：日本东京大学医科学研究说附属医院

世界首款通过基因改造HSV-1来治疗癌症的疱疹病毒药物

G47Δ是世界上第一个用于癌症治疗的第三代基因工程疱疹病毒药物，通过改变1型单纯疱疹病毒(HSV-1)的三个病毒基因制作而成。

1)删除γ34.5基因，仅在癌细胞中合成蛋白质;

2)使ICP6基因失活，仅在增殖细胞中合成DNA;

3)删除α47基因，仅在癌细胞中复制病毒，从而增强肿瘤免疫反应;

G47Δ是美国用于临床试验的第二代溶瘤病毒 G207 的“进阶版”。 G207只改造了两个病毒。通过基因改造后，G47Δ不仅安全性高，而且比G207更加有效。它可以针对脑肿瘤重复给药最多六次。其抗肿瘤机制有两种：即时作用(直接破坏癌细胞)和延迟作用(特异性抗肿瘤免疫)。

万一出现 G47Δ 过度生长的情况，由于有针对疱疹病毒的抗病毒药物，治疗可以随时中断，这是一个很好的安全特性。

目前，G47Δ仅被批准用于恶性神经胶质瘤，藤堂具紀教授预测其可能对所有实体瘤有效。

人类胶质母细胞瘤

注射溶瘤病毒前

注射溶瘤病毒36小时后

临床试验的安全性和有效性

自2009 年以来的五年时间里，藤堂教授领导的研究小组对 13 名复发性胶质母细胞瘤患者进行了 G47Δ 的首次人体临床试验(I/IIa 期)。于2周内2次立体定向注射到脑肿瘤的同一区域，研究其安全性和有效性。

结果显示，不良事件非常轻微，而且主要与手术相关。MRI影像显示，G47Δ治疗后由于病毒的复制和癌细胞的裂解，病灶消失。即使在短时间内肿瘤有增大，也是因为淋巴细胞快速浸润癌细胞而导致的现象，在4-5个月后能够观察到肿瘤缩小。

此外，从2015~2020年，研究人员对19名肿瘤残留或复发的胶质母细胞瘤(GBM)患者进行了II期临床试验。每4周注射G47Δ 在不同部位，最多注射 6 次。治疗开始后的 1 年生存率(主要终点)，在 1 年后的中期分析中显示有 13 名患者存活。

该试验的最终分析显示，1年生存率为84.2%，高于对照组15%，其中3名患者实现5年以上无复发。初次手术后的中位总生存期(OS)28.8个月，高出接受电场治疗(TTF)+放疗+替莫唑胺(TMZ)治疗的初诊患者20.9个月(图)。

图：G47Δ 对复发性胶质母细胞瘤的疗效(初次手术后的 OS)

最常见的不良事件为：发烧(89.5%)、呕吐(57.9%)、恶心(52.6%)、淋巴细胞减少(47.4%)、白细胞减少(31.6%)。其中1名患者出现严重不良事件(2级发烧)而延长了住院时间。

在 G47Δ 给药后进行的活检中，CD4+ 和 CD8 + T 细胞向肿瘤的浸润与给药次数成正比。有案例显示，第4次给药后出现新的远处病灶在停止G47Δ给药后消失。目标病灶也在随后的疗程中缩小。

溶瘤病毒疗法可彻底治愈恶性神经胶质瘤

近年来，许多OV治疗恶性胶质瘤的临床试验在进行。包括用于治疗复发性胶质母细胞瘤的脊髓灰质炎病毒 (2018)、用于治疗儿童恶性胶质瘤的 HSV-1 (2021) 和用于儿童脑干胶质瘤的腺病毒 (2022) 等。用于治疗恶性胶质瘤的腺病毒+派姆单抗治疗的临床试验也在考虑之中。

藤堂教授预测，溶瘤病毒疗法可能是一种能够彻底治愈恶性胶质瘤的方法，并很有可能在未来将成为标准治疗。