日本开展全球首例罕见癌随机对照试验：神经内分泌癌标准治疗确立
随机对照试验(RCT)对于评价治疗药物的疗效和安全性至关重要，为选择治疗决策提供依据。但罕见病因患病人数较少而难以进行 RCT。
日本国家癌症研究中心中央病院--肝胆胰内科主任--森实 千种博士进行了世界首例罕见癌症-神经内分泌癌 (NEC) 的 III 期 RCT。
在NEC的一线治疗中，依托泊苷+顺铂(EP 方案)和伊立替康+顺铂(IP 方案)的总生存期 (OS) 相当，两者均已被确立为神经内分泌癌 (NEC)的标准治疗。
什么是神经内分泌癌?
源于神经内分泌细胞的肿瘤。主要分两大类：
★分化好的神经内分泌瘤(NET)
★分化差的神经内分泌癌(NEC)
其中，神经内分泌癌(NEC)因分化程度较差，早期即可能迅速发生转移或复发，恶性程度非常高，属于罕见癌种。可起源于身体的各个部位，如胰腺、胃肠道和肺。
病理诊断中，区分NEC和NET的分化程度非常重要。分级不同，治疗方案大不相同。
以下是神经内分泌肿瘤的WHO分类
【试验背景】日本临床肿瘤研究组 3个器官组共同起草研究计划
对于神经内分泌肿瘤，如果肿瘤是局部的，并且可以通过手术完全切除，就可以考虑手术切除。但是对于神经内分泌癌来说，因为其生长速度很快，容易发生早期转移，往往不能够通过手术切除。如果存在远处的转移，不建议进行切除，则使用化疗来控制疾病。
神经内分泌癌的性质与小细胞肺癌类似， EP或IP方案是应用最广泛的化疗方法。然而尚不清楚哪种方案更有效，这需要开展随机对照试验进行比较，基于科学的试验结果以选择治疗方法。但由于神经内分泌癌是一种罕见的癌症，进行随机对照试验非常困难。
日本临床肿瘤研究组 (JCOG) 专注于神经内分泌癌发生在各个器官中的特征，由肝胆胰组、胃癌组、食道癌组3个组联合起草研究计划，开展了开放标签III期试验TOPIC-NEC(JCOG1213)。该试验成为全球首个神经内分泌癌相关的随机对照试验。
【试验方法】通过中心病理诊断确定神经内分泌癌(NEC)
受试者条件：
1)经组织学诊断为复发或不可切除的未治疗的胃肠道或肝胆胰 NEC患者。
2)年龄范围： 20~75 岁，PS(一般情况) 0~1分
从 2014 年 8 月 8 日~2020 年 3 月 6 日，日本国内招募了 179 名患者。平均年龄为 64 岁(范围 29-75 岁)，68.8% 为男性。
试验组：
按照1:1的比例随机分配到EP组(84人)和IP组(86人)。
NEC是一种罕见癌症，准确的病理诊断非常困难。病理诊断需要评估细胞增殖指标、细胞形态以及其他类型肿瘤的共存情况。该研究包括由专门研究胃肠道肿瘤的病理学家进行的中心病理学诊断。
主要终点：总生存期 OS
次要终点：反应率、无进展生存期 (PFS) 和不良事件。
【试验结果】EP 组的中位总生存期为 12.5 个月，IP 组为 10.9 个月
中位总生存期(OS)
EP 组：12.5 个月(95% CI 10.3-15.7 个月)，
IP 组：10.9 个月(95% CI 8.9-13.1 个月)，
两组之间无差异 [HR 1.04，90% CI 0.79-1.37，P=0.80]。
1 年总生存期(OS)
EP组：52.1%(95%CI 40.1% 至 62.8%)
IP组：41.8%(95%CI 30.8% 至 52.3%)。
图主要终点：总生存期 OS (JAMA Oncol 2022 年 8 月 18 日在线版)
中位无进展生存期(PFS)
EP 组：5.6 个月(95%CI 4.1-6.9 个月)
IP 组：5.1 个月(95%CI 3.3-5.7 个月)，
两组之前无显著差异(HR 1.06，95%CI 0.78-1.45)。
反应率
EP 组：54.5%
IP 组：52.5%。
不良事件
最常见的≥3级不良事件为：
★中性粒细胞减少症(EP 组：91.5%;IP 组：53.7%)
★白细胞减少症(EP 组：61.0%;IP 组：30.5%)
★发热性中性粒细胞减少症(EP 组：26.8%;IP 组：12.2%)
由于EP组出现发热性中性粒细胞减少症的频率较高，因此对方案进行了修订，建议在EP治疗组预防性地给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。其后发生率降至5.1%。
168 名患者中有 16 名(9.5%)的中心病理诊断与参与机构不符。关于这一点，日本国立癌症研究中心研究者解释说：“这说明神经内分泌癌的病理诊断非常难。我们将通过实施中心病理诊断对这项研究进行正确适当的评估。”
试验详情见 JAMA Oncol（2022年8月18日在线版）