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日本启动HER2 CAR-T疗法临床试验

日本就医网 2022-05-16 15:35:01发布

5月9日,日本信州大学医学部附属医院(长野县)宣布启动靶向HER2的 CAR-T细胞(BP2301)疗法的临床试验。该试验是以医生为主导的,以HER2阳性,复发/晚期骨与软组织肉瘤和妇科恶性肿瘤患者为研究对象的I期试验。该试验所使用的HER2 CAR-T细胞制剂也将由该医院进行制备。

HER2 CAR-T细胞

由日本信州大学医学院的中沢洋三教授、日本产学研合作促进会・基因和细胞治疗中心的柳生茂希教授与日本BrightPathBio公司于2019年共同合作开发。通过将piggyBac基因修饰方法与有效的培养方法相结合,成功生产出独有的HER2 CAR-T细胞(BP2301)(正在申请专利)。

piggyBac是一种使用非病毒载体生产CAR-T细胞的高效、低成本、安全的转基因技术,曾被用来制造靶向GM-CSF受体的CAR-T细胞,并于2021年3月启动了由医生主导的CD116阳性骨髓类肿瘤(急性骨髓性白血病和幼年骨髓细胞白血病)的临床试验。

使用piggyBac转基因技术研究出来的CAR-T细胞在早期分化阶段具有很高的增殖能力,含有大量的干细胞样记忆性T细胞,不会被免疫耗尽,具有很好的效果持久性,对实体瘤有很好的效果。

~试验背景~

■CAR-T细胞疗法

全名“嵌合抗原受体T细胞疗法”,是近年来发展迅速的新型精准靶向治疗肿瘤的细胞技术,是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞的一种治疗方法。从患者血液中收集分离T细胞,然后进行基因修饰,增强其对抗癌细胞的靶向和杀伤能力。T细胞在体外大量培养扩增后,再输入患者体内,并继续繁殖,最终识别体内癌细胞,将其摧毁。

CAR是一种蛋白质受体,可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质(抗原),表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原,进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。

CAR-T细胞疗法可以应用于血液肿瘤以及实体瘤的治疗,如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤等。目前治疗血液肿瘤效果佳,对实体瘤的疗效欠佳,众多实体瘤CAR-T临床试验正在开展当中,期望通过各种技术,打造更为高效的CAR-T细胞,以寻求在实体瘤中取得突破。

■适应症

HER2

一种受体型酪氨酸激酶,参与细胞的增殖、分化、生存、代谢。已知HER2在16-60%的骨和软组织肉瘤, 18-80%的妇科恶性肿瘤 ,21%的宫颈癌和27%的卵巢癌中都有表达。另外,在外阴癌和阴道癌中也有HER2高表达和基因扩增的报道。

骨肉瘤

最常见的原发性骨科恶性肿瘤,发病率约在每10万人0.59人,常见于儿童和年轻人。骨肉瘤的治疗采用外科手术(如截骨术和关节置换术)和化疗为主的多学科综合治疗。然而,40-50%的患者会发生肺部转移,复发或转移性骨肉瘤患者的五年生存率在过去30年中几乎没有变化,为20-30%。

软组织肉瘤

发生于软组织(如肌肉和脂肪组织等)的恶性肿瘤的总称,每10万人中有3.60人患病。它可以发生在身体的任何部位,肿瘤类型不同,发生的部位和好发年龄不同。横纹肌肉瘤、尤文肉瘤和滑膜肉瘤最常见于10~20岁的年轻人。治疗采用外科手术,放疗和化疗联合的多学科综合治疗。然而,许多软组织肉瘤对化疗不敏感,复发或晚期软组织肉瘤预后很差。

妇科恶性肿瘤

子宫、卵巢、外阴和阴道肿瘤的总称,每10万人中有26.3人为子宫癌,16.9人为宫颈癌,20.1人为卵巢癌,1.5人为外阴癌,0.6人为阴道癌。

子宫癌

大致分为子宫内膜癌和子宫肉瘤,主要好发于50-60岁的年龄段,且有增长趋势。子宫内膜癌的治疗主要采用手术治疗和化疗。复发后治疗难度非常大,目前尚无有效的二次治疗方法。在妇科恶性肿瘤中,子宫肉瘤的预后特别差,而且没有明确的标准治疗方法。

宫颈癌

由人类乳头瘤病毒持续感染引起,经过癌前病变后发展为宫颈癌。常发生于30-50岁的年龄段。其中,鳞状细胞癌约占75%,腺癌占23%,腺癌的比例在逐年增加。治疗方法包括手术、放疗,在复发转移的情况下,同时进行放疗和多药化疗。尽管鳞状细胞癌的治疗取得了很大的进展,但腺癌的标准治疗方法尚未确立。

卵巢癌

常见于40岁以上人群,而且在逐渐增加。治疗主要采用手术和化疗。然而,大约55%的晚期病例在治疗后两年内复发,70%以上在五年内复发。

对于这些难治的、复发或晚期的骨与软组织肉瘤以及妇科恶性肿瘤,迫切需要开发出替代手术、化疗和放疗的高度有效的疗法。

~试验方法~

【试验对象】:年龄在5-65岁,HER2阳性,对标准治疗无效或不耐受,复发/晚期骨与软组织肉瘤患者(包括骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤等),以及妇科恶性肿瘤患者(包括子宫内膜癌、子宫肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌等)。

计划招募最多12名患者(每个试验组最多6名患者)。

*该试验只接受日本国内常住患者。

【试验时间】:3年(2022年5月~2025年4月)

*随访5年。

【主要终点】:各剂量的剂量限制性毒性(DLT)的比例

【次要终点】:不良事件的发生率、CAR-T细胞疗法的抗肿瘤疗效

试验将以单中心、开放标签、剂量递增的方式进行。

第一剂量(低剂量8.3 x105cells /kg),第二剂量(高剂量2.7 x106cells /kg)。

该试验为日本首次以骨与软组织肉瘤和妇科恶性肿瘤为研究对象的CAR-T细胞疗法。HER2 CAR-T有望为实体瘤带来新疗法。

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